CAR-T療法突破成果“接踵而至” 先后登Science和Nature子刊

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來(lái)源：轉(zhuǎn)載

2018-03-09

近日，CAR-T療法連續(xù)取得突破性成果！先是，來(lái)自美國(guó)和意大利的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)為CAR-T對(duì)抗一種致命腦瘤找到了更好的靶點(diǎn)；緊接著，來(lái)自日本的研究小組開(kāi)發(fā)了一種升級(jí)版的CAR-T療法，可使得小鼠實(shí)體瘤完全消除。

導(dǎo)讀

圖片來(lái)源：Science Translational Medicine（DOI: 10.1126/scitranslmed.aao2731）

論文一：更好的靶點(diǎn)

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種最致命的原發(fā)性腦瘤，傳統(tǒng)的治療方法（包括手術(shù)、放療和化療）通常只能產(chǎn)生不到一年半的生存益處。因此，這類(lèi)疾病急需新的治療方法。

2月28日，發(fā)表在Science Translational Medicine上的這一研究中，科學(xué)家們成功設(shè)計(jì)了靶向CSPG4這一新分子的CAR-T療法。研究證實(shí)，CSPG4在67%的腦癌樣本中高度表達(dá)，尤其需要強(qiáng)調(diào)的是，它也在腫瘤干細(xì)胞（靶向這類(lèi)細(xì)胞非常重要，因?yàn)樗鼈兛赡苁菍?dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的原因）中表達(dá)。此外，靶向CSPG4還有望克服其他靶點(diǎn)（如EGFR III、IL-13Ra2和HER2）所面臨的腫瘤異質(zhì)性問(wèn)題。

論文的通訊作者Gianpietro Dotti教授說(shuō)：“從其他團(tuán)隊(duì)的臨床研究中，我們知道了CAR-T療法能夠?qū)δz質(zhì)母細(xì)胞瘤起作用，但問(wèn)題是，這些臨床試驗(yàn)中使用的目標(biāo)抗原（也就是靶點(diǎn)）并不是的。”

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，CAR-T療法是從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，在體外對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行改造，為其裝上能夠特異性識(shí)別癌細(xì)胞的“導(dǎo)航”——嵌合抗原受體（CAR）后，再將這類(lèi)“改裝后的CAR-T細(xì)胞”進(jìn)行擴(kuò)增，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，發(fā)揮特異的抗癌作用。（Credit: UT Southwestern Medical Center）

在該研究中，靶向CSPG4的CAR-T細(xì)胞在多種疾病模型中控制了腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。在細(xì)胞培養(yǎng)條件下，這類(lèi)CAR-T療法有效地清除了表達(dá)CSPG4的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞；在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型中，靶向CSPG4的CAR-T療法也能控制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)小鼠生存期。

此外，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了一種重要機(jī)制——通過(guò)上調(diào)腫瘤細(xì)胞上CSPG4的表達(dá)來(lái)增加CAR-T療法的療效。小鼠研究顯示，高水平的TNF-α與CSPG4表達(dá)增加有關(guān)。因此，研究人員認(rèn)為，借助TNF-α通路有望使靶向CSPG4的CAR-T療法更有效。

圖片來(lái)源：網(wǎng)絡(luò)

Dotti教授說(shuō)：“雖然這一新療法不能治愈所有腫瘤，但我們認(rèn)為，它不僅將成為一個(gè)很有前途的單一療法，也可以用于和其他療法的聯(lián)合治療研究。我們的最終目標(biāo)是將CAR-T療法擴(kuò)展到實(shí)體腫瘤，而膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是我們?cè)诓痪玫膶?lái)計(jì)劃治療的腫瘤之一。”

據(jù)悉，相關(guān)的臨床試驗(yàn)將針對(duì)那些病情復(fù)發(fā)和需要額外手術(shù)治療的晚期患者。為了進(jìn)一步確?；颊叩陌踩?，研究人員計(jì)劃加入一種“安全開(kāi)關(guān)”到CAR-T細(xì)胞中，以防止出現(xiàn)**作用。

Dotti教授表示：“借助目前可用的治療方法，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者能被治愈的幾率非常低。利用免疫系統(tǒng)來(lái)治療這類(lèi)腫瘤將是一種潛在的新方法。”

圖片來(lái)源：Nature Biotechnology（DOI：10.1038/nbt.4086）

論文二：更好的CAR-T技術(shù)

事實(shí)上，自2017年CAR-T療法正式被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于癌癥治療以來(lái)，該研究領(lǐng)域的熱度再度攀升，擴(kuò)大CAR-T療法的應(yīng)用范圍及提高其有效性，是很多研究小組正在積極解決的問(wèn)題。

小編注意到，除上述成果外，3月5日，發(fā)表在頂級(jí)期刊Nature Biotechnology上題為“IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor”的論文中，來(lái)自日本的一個(gè)科學(xué)家小組也獲得了一項(xiàng)突破進(jìn)展。

該項(xiàng)研究開(kāi)發(fā)出了一種新的CAR-T技術(shù)—— 7 × 19 CAR-T，即讓CAR-T細(xì)胞同時(shí)表達(dá)了白介素-7（interleukin (IL)-7和 CCL19。這兩個(gè)趨化因子對(duì)淋巴器官中T細(xì)胞區(qū)的維持至關(guān)重要。

在小鼠中，7 × 19 CAR-T細(xì)胞展現(xiàn)出了比傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞更優(yōu)越的抗腫瘤活性。它能夠使預(yù)先建立的實(shí)體瘤完全消除，并延長(zhǎng)了小鼠的生存。

組織病理學(xué)分析顯示，7 × 19 CAR-T細(xì)胞治療后，樹(shù)突狀細(xì)胞滲透，以及進(jìn)入腫瘤組織的T細(xì)胞都增加了。此外，接受了7 × 19 CAR-T細(xì)胞治療的小鼠，其體內(nèi)常規(guī)的T細(xì)胞和7 × 19 CAR-T細(xì)胞都對(duì)腫瘤產(chǎn)生了記憶響應(yīng)，可有效預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)。

科學(xué)家們認(rèn)為，7 × 19 CAR-T技術(shù)將幫助這類(lèi)療法擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍，成為劃時(shí)代的癌癥治療方法。

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