盡管人們?cè)缭绲刂赖鞍踪|(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)決定了其三維結(jié)構(gòu)，但通過(guò)氨基酸序列來(lái)設(shè)計(jì)全新的蛋白質(zhì)，并預(yù)測(cè)其三維結(jié)構(gòu)，還是近年來(lái)才取得的成就?？上驳氖牵S著人們對(duì)蛋白質(zhì)折疊機(jī)理認(rèn)識(shí)的不斷加深，以及計(jì)算能力的不斷增強(qiáng)，我們已經(jīng)能用較高的準(zhǔn)確率，對(duì)可溶性蛋白進(jìn)行設(shè)計(jì)，且實(shí)際獲得的蛋白結(jié)構(gòu)與預(yù)測(cè)的極為相似。但對(duì)于跨膜蛋白來(lái)說(shuō)，人工設(shè)計(jì)依然是一個(gè)難以逾越的障礙。
之所以困難，根源還在蛋白質(zhì)的基本組成部分——氨基酸上。水溶性蛋白的表面是帶有極性的親水氨基酸，內(nèi)核是沒有極性的疏水氨基酸。這樣的結(jié)構(gòu)相對(duì)穩(wěn)定，也很容易被計(jì)算機(jī)所預(yù)測(cè)。
然而跨膜蛋白則完全不是一回事。由于細(xì)胞膜脂雙層間為非極性的環(huán)境，為了穩(wěn)定固定在細(xì)胞膜上，蛋白的跨膜區(qū)必須將疏水氨基酸置于表面，而將極性的親水氨基酸放在蛋白結(jié)構(gòu)中間。這樣的結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，需要親水氨基酸之間通過(guò)各種鍵的作用進(jìn)行穩(wěn)定。稍有差池，實(shí)際結(jié)構(gòu)與設(shè)計(jì)之間就會(huì)有顯著不同。
▲本研究的通訊作者David Baker教授（圖片來(lái)源：David Baker教授實(shí)驗(yàn)室官網(wǎng)）
為了解決這一難題，盧培龍博士與同事們應(yīng)用了Baker教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)的一款叫做Rosetta的程序，它能有效預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。在這次應(yīng)用中，研究人員們讓這款程序?qū)O性的親水氨基酸進(jìn)行匹配，并使總體的能量達(dá)到。理論上說(shuō)，這樣的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)最為穩(wěn)定。
“將這些深埋于核心的氫鍵拼起來(lái)，就好象在玩拼圖游戲一樣。” Baker教授說(shuō)道。
盡管過(guò)程辛苦，但結(jié)果是喜人的！利用這個(gè)方法，研究人員們成功設(shè)計(jì)出了多種跨膜蛋白。它們能在細(xì)菌和哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中準(zhǔn)確地定位在膜上。更棒的是，研究人員們表明，即便是擁有多個(gè)跨膜區(qū)的蛋白，也能用這樣的方法進(jìn)行準(zhǔn)確設(shè)計(jì)；而這些跨膜蛋白甚至能進(jìn)一步組成二聚體、三聚體、乃至四聚體！
▲本研究中由人工設(shè)計(jì)出的跨膜蛋白復(fù)合體（圖片來(lái)源：University of Washington Institute for Protein Design）
“我們的結(jié)果表明，現(xiàn)在我們能準(zhǔn)確地設(shè)計(jì)復(fù)雜且多次跨膜的蛋白，并讓這些蛋白在細(xì)胞里準(zhǔn)確表達(dá)。這能讓研究人員們?cè)O(shè)計(jì)具有全新結(jié)構(gòu)和全新功能的跨膜蛋白。” 盧培龍博士說(shuō)道。
“我們的結(jié)果為多跨膜蛋白的設(shè)計(jì)鋪平了道路。這些蛋白既可以模擬自然界中的蛋白，也可以具有完全新穎的結(jié)構(gòu)、功能、以及用途。” Baker教授評(píng)論說(shuō)。
跨膜蛋白對(duì)于細(xì)胞的正常運(yùn)作有著極為重要的作用，也是諸多藥物的作用靶點(diǎn)。如果這一技術(shù)能得到廣泛應(yīng)用，有望讓我們進(jìn)入一個(gè)全新的世界，通過(guò)人工設(shè)計(jì)自然界中不存在的新穎蛋白，對(duì)疾病進(jìn)行治療。
參考資料：
[1] Accurate computational design of multipass transmembrane proteins
[2] Scientists create complex transmembrane proteins from scratch
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