近日，國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布《總局關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會二級指導(dǎo)原則的公告》（以下簡稱公告），決定適用5個國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）二級指導(dǎo)原則，以鼓勵藥品創(chuàng)新，推動我國藥品注冊技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)與國際接軌，加快藥品審評審批，加強(qiáng)對藥品全生命周期管理。

       “這是國家食藥監(jiān)總局加入ICH后首次公告適用ICH指導(dǎo)原則。對醫(yī)藥企業(yè)而言，適用ICH指導(dǎo)原則，是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)，這是中國制藥與國際接軌的必經(jīng)之路。”沈陽藥科大學(xué)蘇嶺教授說。

       未來風(fēng)向標(biāo) CTD適用范圍擴(kuò)大

       此次決定適用的5個ICH二級指導(dǎo)原則是：《M4：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔（CTD）》《E2A：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：快速報告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》《E2D：上市后安全數(shù)據(jù)的管理：快速報告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》《M1：監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典（MedDRA）》和《E2B（R3）：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：個例安全報告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)元素》（以下分別簡稱為M4、E2A、E2D、M1、E2B），主要為上報格式、術(shù)語等方面的要求，涉及藥品注冊上市申請及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測兩個方面。其中，M4的實施將帶來相關(guān)類目注冊上市申請要求的調(diào)整和變化。

       北京新領(lǐng)先醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司董事長兼總裁陶新華認(rèn)為，這是自上而下，由頂層設(shè)計出發(fā)，引領(lǐng)中國制藥行業(yè)與國際接軌的開始。

       公告要求，化學(xué)藥品注冊分類1類、5.1類以及治療用生物制品1類和預(yù)防用生物制品1類注冊申請，自2018年2月1日起適用M4。M4包括《M4（R4）：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔的組織》《人用藥物注冊通用技術(shù)文檔：行政管理信息》《M4Q（R1）：人用藥物注冊通用技術(shù)文檔：藥學(xué)部分》《M4S（R2）：人用藥物注冊通用技術(shù)文檔：安全性部分》和《M4E（R2）：人用藥物注冊通用技術(shù)文檔：有效性部分》。

       據(jù)強(qiáng)生（中國）有限公司有關(guān)專家介紹，M4是人用藥物注冊通用技術(shù)文檔（CTD）在整個ICH指導(dǎo)原則中的編號，編碼后括號中的R代表目前進(jìn)行了第幾次修訂。CTD是一個結(jié)構(gòu)完整、統(tǒng)一的格式要求，其內(nèi)容不僅包括企業(yè)必須將什么樣的文件放到什么位置，更有對企業(yè)編撰文件時的具體細(xì)節(jié)指導(dǎo)。本次新增的4類注冊申請，是CTD應(yīng)用范圍的擴(kuò)大。

       據(jù)了解，我國此前雖未正式適用M4，但自2007年實施《藥品注冊管理辦法》起，就已開始逐步推進(jìn)CTD。2010年9月25日，原國家食品藥品監(jiān)管局發(fā)出《關(guān)于按CTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊申報資料有關(guān)事項的通知》，正式發(fā)布了《化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求》，鼓勵企業(yè)按CTD格式提交藥品注冊申報資料。

       國家食藥監(jiān)總局藥品審評中心（以下簡稱審評中心）相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，M4之所以重要，是因為國家食藥監(jiān)總局可能基于M4的要求，后續(xù)逐步全方位調(diào)整各類藥物相關(guān)的注冊原則。

       五年全到位 實現(xiàn)藥品全生命周期管理

       與一步到位的注冊申請要求不同，國家食藥監(jiān)總局將藥品不良反應(yīng)監(jiān)測適用E2A、E2D、M1及E2B指導(dǎo)原則分為三個階段實施，以逐步提高我國藥企藥品全生命周期管理水平。

       公告顯示，2018年5月1日起，藥物臨床研究期間報告嚴(yán)重且非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)適用E2A、M1及E2B；2018年7月1日起，報告上市后藥品不良反應(yīng)適用E2D；2019年7月1日起，報告上市后藥品不良反應(yīng)可適用M1及E2B，2022年7月1日起，報告上市后藥品不良反應(yīng)適用以上技術(shù)指導(dǎo)原則。

       在第三階段，2019年的“可適用”與2022年的“適用”，后者一字之差表明了上述指導(dǎo)原則適用于全部上市藥品的最后期限。而今年5月1日起就將按照公告要求執(zhí)行的相關(guān)企業(yè)，則須按照E2A收集相關(guān)藥品不良反應(yīng)，再根據(jù)M1編碼后，以E2B要求的內(nèi)容及格式上報。

       其中，M1與E2B均是我國此前從未實施過的新內(nèi)容。

       M1的實質(zhì)內(nèi)容即MedDRA。MedDRA由ICH開發(fā)于20世紀(jì)90年代末。通俗地講，這是一本國際醫(yī)學(xué)術(shù)語集，內(nèi)容豐富而詳細(xì)，主要用以促進(jìn)人用醫(yī)療產(chǎn)品國際監(jiān)管信息的共享。據(jù)MedDRA官網(wǎng)資料顯示，MedDRA適用于所有醫(yī)療產(chǎn)品的注冊以及上市前和上市后的文檔與安全監(jiān)察。其覆蓋的產(chǎn)品包括藥品、生物制品、**和藥物儀器相結(jié)合的產(chǎn)品，適用于醫(yī)療產(chǎn)品整個研發(fā)與應(yīng)用周期的行政管理，對于新藥上市前后不良事件報告的電子傳輸以及臨床試驗數(shù)據(jù)編碼尤其重要。MedDRA需企業(yè)自行登入MedDRA官網(wǎng)訂閱，訂閱價格取決于相關(guān)企業(yè)母公司的年銷售額。

       審評中心副主任周思源在中國食品藥品國際交流中心與中國藥學(xué)會舉辦的“ICH M4通用技術(shù)文件指南研討會”上指出，訂閱MedDRA的費(fèi)用由ICH的MedDRA管理委員會收取，該委員會每年審批訂閱費(fèi)用并將收費(fèi)所得用于MedDRA MSSO，包括MedDRA開發(fā)活動的經(jīng)費(fèi)。

       MedDRA官網(wǎng)顯示，訂閱MedDRA的費(fèi)用分為7個等級，年營業(yè)額小于100萬美元的商業(yè)機(jī)構(gòu)訂閱費(fèi)用僅需162美元——這項對企業(yè)而言并不算多的支出，對于提升藥企藥品不良反應(yīng)監(jiān)測水平卻很重要。

       周思源表示，E2A、E2D、M1及E2B的實施，將促進(jìn)藥品注冊申請人及上市許可持有人承擔(dān)藥物警戒主體責(zé)任，使其加大對藥物警戒工作的投入，設(shè)立獨立于質(zhì)量管理部門的專門機(jī)構(gòu)并配備專職專業(yè)人員，對藥品進(jìn)行全生命周期管理。這將在加速我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作與國際接軌的同時，使中國可以和美國、日本等多個ICH成員共享藥品安全性方面的數(shù)據(jù)，用全球藥物數(shù)據(jù)分析在中國使用的藥物的安全性風(fēng)險，更好地保障人民用藥安全。

       機(jī)遇伴挑戰(zhàn) 跨越難關(guān)加速國際化

       改革在帶來機(jī)遇的同時也必然伴隨挑戰(zhàn)，與ICH接軌也是如此。此次適用5項ICH二級指導(dǎo)原則，企業(yè)也無疑面臨“陣痛”。

       石藥集團(tuán)有限公司藥物研究一院院長助理白敏認(rèn)為，M4中非常細(xì)致的條款要求，將促使藥企自前期藥物研發(fā)開始，就要考慮使藥物中試生產(chǎn)規(guī)模更加接近產(chǎn)業(yè)化。這一看似簡單的要求，其實對藥物制備產(chǎn)業(yè)化水平及產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性提出了更高要求。“這個要求可以加快藥物從實驗室轉(zhuǎn)化至生產(chǎn)線的進(jìn)程，同時也將加速淘汰企業(yè)相關(guān)研發(fā)項目。”

       人福醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司董事長王學(xué)海認(rèn)為，目前與國際接軌的只是化學(xué)藥物和生物制品注冊資料格式上的要求，未來在藥品療效等方面的技術(shù)要求也會部分甚至全部接軌ICH。“技術(shù)方面與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌將是對我國藥企的挑戰(zhàn)，其最直接的結(jié)果是臨床研究費(fèi)用將大幅增長，臨床研究的失敗率也將提高。”王學(xué)海說。

       在指導(dǎo)原則之外，藍(lán)氣球（北京）醫(yī)學(xué)研究有限公司經(jīng)理霍禹良對于上市藥品的不良反應(yīng)監(jiān)測工作有著另一層擔(dān)憂：“藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作改革必將引起行業(yè)內(nèi)對藥品不良反應(yīng)的重視，但如何監(jiān)管不良反應(yīng)上報行為還需相關(guān)政策進(jìn)一步指導(dǎo)。”

       “適用這些指導(dǎo)原則有一定困難，但越過這道難關(guān)，不僅將縮短國外藥企到我國申報新藥的時間，同時也有利于中國藥企走向全球，并大大促進(jìn)我國藥物警戒事業(yè)發(fā)展。”蘇嶺指出，對于企業(yè)而言，如何在比較短的時間內(nèi)適應(yīng)ICH指導(dǎo)原則是其難點之一。此外，新標(biāo)準(zhǔn)的推廣，也意味著企業(yè)需要培養(yǎng)一支熟悉CTD格式的專業(yè)人才，并提前做好建立藥品全生命周期管理團(tuán)隊的準(zhǔn)備。

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