中國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素引起肥胖的中樞調(diào)控機(jī)制

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2018-02-22

近日，中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院（人口健康領(lǐng)域）營(yíng)養(yǎng)代謝與食品安全重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室郭非凡組的研究論文，以SGK1/FOXO3 signaling in hypothalamic POMC neurons mediates glucocorticoid-increased adiposity為題，在線發(fā)表在Diabetes上，該研究發(fā)現(xiàn)下丘腦在慢性糖皮質(zhì)激素引起肥胖中的作用與機(jī)理。

糖皮質(zhì)激素，因?yàn)橛赡I上腺皮質(zhì)分泌且調(diào)節(jié)糖代謝而得名，它對(duì)機(jī)體的發(fā)育、生長(zhǎng)、代謝以及免疫功能等起重要調(diào)節(jié)作用，是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)最重要的調(diào)節(jié)激素，也是臨床上使用最廣泛與有效的抗炎、抗休克藥物和免疫抑制劑。這類(lèi)藥物雖然非常有效，但存在許多副作用，比如造成脂肪組織的異常堆積等。長(zhǎng)期服用該藥物的病人呈現(xiàn)向心性肥胖，而其中的調(diào)控機(jī)制仍不清楚。

下丘腦是間腦的組成部分，是調(diào)節(jié)內(nèi)臟及內(nèi)分泌活動(dòng)的中樞。在下丘腦弓形核(ARC)中，含有兩類(lèi)調(diào)節(jié)能量代謝的神經(jīng)元：一類(lèi)是促進(jìn)食欲的刺鼠肽基因相關(guān)蛋白（AgRP）神經(jīng)元；另一類(lèi)是抑制食欲的阿黑皮素原（POMC）神經(jīng)元。POMC神經(jīng)元通過(guò)釋放阿黑皮素原的剪切產(chǎn)物促黑激素（α-MSH），一方面抑制食欲，另一方面通過(guò)調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性來(lái)影響機(jī)體的能量消耗。而特異神經(jīng)元如POMC是否及如何調(diào)控糖皮質(zhì)激素引起的肥胖未有報(bào)道。

在上海生科院研究員郭非凡的指導(dǎo)下博士研究生鄧雅嵐等發(fā)現(xiàn)，雖然血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)控激酶1（SGK1）是地塞米松激活的經(jīng)典下游，但其在POMC神經(jīng)元中的表達(dá)卻可被慢性地塞米松處理所抑制。這暗示POMC神經(jīng)元中SGK1可能在糖皮質(zhì)激素引起的肥胖中有重要作用。研究人員利用組織特異性基因敲除技術(shù)，在受精卵和成年小鼠POMC神經(jīng)元中特異性敲除SGK1基因。分析發(fā)現(xiàn)這些基因敲除鼠可以模擬慢性地塞米松引起的肥胖和能量消耗降低。與之相反，在小鼠的POMC神經(jīng)元中特異性持續(xù)過(guò)表達(dá)SGK1會(huì)出現(xiàn)相反表型，并能夠緩解慢性地塞米松處理誘導(dǎo)的肥胖。進(jìn)一步對(duì)其作用機(jī)制的探究發(fā)現(xiàn)，地塞米松通過(guò)SGK1/FOXO3信號(hào)通路降低下丘腦的Pomc的表達(dá)以及α-MSH的含量，在腦室注射α-MSH或利用腺病毒介導(dǎo)弓狀核部位FOXO3的敲低都能極大逆轉(zhuǎn)SGK1敲除小鼠變胖的代謝表型。

該研究發(fā)現(xiàn)SGK1/FOXO3信號(hào)在下丘腦POMC神經(jīng)元中調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素引起的肥胖的重要功能，為了解糖皮質(zhì)激素與脂肪異常堆積之間的關(guān)系提供了新的見(jiàn)解與思路，也提示下丘腦中SGK1/FOXO3信號(hào)可能是治療肥胖以及相關(guān)代謝性疾病新的潛在藥物靶點(diǎn)。

研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市科委以及中科院等科研基金的支持。

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