傳統(tǒng)理論認(rèn)為：β-內(nèi)酰胺類抗生素是繁殖期殺菌藥，能和靜止期殺菌藥物氨基糖苷類聯(lián)用，但不宜與快速抑菌藥如大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物聯(lián)用，兩者聯(lián)用會(huì)減弱β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的殺菌效果。但是，近年來(lái)大量實(shí)驗(yàn)研究及臨床實(shí)踐證明：兩類藥物聯(lián)用并無(wú)拮抗作用，會(huì)產(chǎn)生協(xié)同互補(bǔ)的效果。

       一、聯(lián)合用藥的理論基礎(chǔ)

       1、體內(nèi)分布不同

       β-內(nèi)酰胺類抗生素，如頭孢呋辛的組織濃度低于血藥濃度（約為血漿濃度的50%）；而大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如阿奇霉素的組織濃度遠(yuǎn)高于血漿濃度（約為血漿濃度的50倍）。

       2、作用部位不同

       β-內(nèi)酰胺類抗生素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的較少，主要在細(xì)胞外液中發(fā)揮抗菌活性，一般不適用于殺滅細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌；而大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在各類細(xì)胞內(nèi)都有明顯蓄積，可用于殺滅細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌。

       例如，阿奇霉素能以高于細(xì)胞外20~30倍的濃度，在巨噬細(xì)胞內(nèi)聚集，待巨噬細(xì)胞遷徙至炎癥部位后再釋放出來(lái)，對(duì)感染部位的治療十分有利。

       因此，兩類藥物作用部位不同，藥物間發(fā)生拮抗作用的可能性較小。

       3、抗菌譜不同

       臨床感染經(jīng)常為兩種或兩種以上細(xì)菌合并感染。β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)G+菌、G-菌及部分厭氧菌有抗菌作用，而大環(huán)內(nèi)酯類抗生素除對(duì)大部分G+菌、部分G-菌有抗菌作用外，尚對(duì)螺旋體、支原體、非典型分支桿菌、軍團(tuán)菌等非典型病原體也有良好效果。因此兩類抗生素聯(lián)用可擴(kuò)大抗菌譜。

       4、大環(huán)內(nèi)酯類有免疫調(diào)節(jié)作用

       大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與免疫系統(tǒng)存在協(xié)同關(guān)系，具有促進(jìn)細(xì)胞免疫的功能，如促進(jìn)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞增生， 增加自然殺傷細(xì)胞活性、促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬等。

       大環(huán)內(nèi)酯類抗生素還具有一定的抗炎作用，如降低中性粒細(xì)胞數(shù)量及活性、抑制轉(zhuǎn)錄因子活化等抗炎特性，并越來(lái)越多的應(yīng)用于慢性呼吸道感染，特別是彌漫性細(xì)支氣管炎、哮喘、慢性鼻竇炎等疾病的治療。

       5、兩類抗生素的給藥劑量不同

       動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，當(dāng)青霉素劑量達(dá)到對(duì)機(jī)體具有完全保護(hù)作用的水平時(shí)，對(duì)其他藥物的快效抑菌劑活性的影響即不會(huì)出現(xiàn)。臨床上β-內(nèi)酰胺類用藥量較大，與大環(huán)內(nèi)酯類合用時(shí)，一般不會(huì)發(fā)生拮抗作用。

       二、聯(lián)合用藥的循證學(xué)依據(jù)

       孫寅田等系統(tǒng)評(píng)價(jià)了13 項(xiàng)、1238例社區(qū)獲得性肺炎患者，單用β-內(nèi)酰胺類和聯(lián)合應(yīng)用β -內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組療效優(yōu)于單用組；在安全性方面兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

       Ambroggio等系統(tǒng)評(píng)價(jià)了20743 例兒童社區(qū)獲得性肺炎，單獨(dú)使用β-內(nèi)酰胺類和聯(lián)合應(yīng)用β -內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類的療效，結(jié)果顯示β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類組住院時(shí)間短于單用β-內(nèi)酰胺類組。

       Garcia 等對(duì)1391 例社區(qū)獲得性肺炎患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用β-內(nèi)酰胺類的患者死亡率是β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類的2 倍。

       三、聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥

       兩類抗生素聯(lián)合應(yīng)用，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，應(yīng)盡量根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)選擇抗生素， 以免產(chǎn)生耐藥菌增多、毒副反應(yīng)增加、二重感染等不良后果。

       1、社區(qū)獲得性肺炎（CAP）

       社區(qū)獲得性肺炎是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎。

       血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，肺炎衣原體是繼肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌之后引起CAP的主要病原體。因此，國(guó)內(nèi)外指南幾乎都在經(jīng)驗(yàn)性治療社區(qū)獲得性肺炎中提到了聯(lián)合應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療CAP，以擴(kuò)展對(duì)常見病原體的覆蓋面。

       在CAP經(jīng)驗(yàn)治療中，如果不能排除肺炎支原體或肺炎衣原體感染的可能性，則治療方案中應(yīng)包括大環(huán)內(nèi)酯類，及早診斷和加用大環(huán)內(nèi)酯類，對(duì)改善預(yù)后非常重要。

       2015年版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》有關(guān)不同人群社區(qū)獲得性肺炎初始經(jīng)驗(yàn)治療：

       2、慢性阻塞性肺?。–OPD）

       流行病學(xué)調(diào)查顯示，COPD主要病原菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、病毒，其他少見菌包括副流感桿菌、鏈球菌及假單胞菌等。軍團(tuán)菌、肺炎支原體、肺炎衣原體在COPD發(fā)病中也具有一定作用，且有增多趨勢(shì)。

       前瞻性研究結(jié)果顯示，給予大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療，可以縮短COPD急性期，并減少急性惡化的頻度，還可以減少病毒在呼吸道的黏附及減輕肺組織纖維化的作用。

       3、銅綠假單胞菌生物被膜相關(guān)感染

       細(xì)菌常常通過(guò)分泌多糖基質(zhì)、纖維蛋白、脂蛋白等，形成一種黏糊狀的膜樣物（生物被膜），使細(xì)菌相互粘連并將其自身纏繞其中。在醫(yī)學(xué)材料和被感染的器官組織表面均發(fā)現(xiàn)有生物被膜的存在。

       生物被膜可以阻止抗菌藥物進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)，常導(dǎo)致抗感染治療失敗。多項(xiàng)研究證明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可以抑制細(xì)菌生物被膜的形成，有利于β-內(nèi)酰胺類抗生素滲透。

       4、幽門螺旋桿菌感染

       克拉霉素+阿莫西林+質(zhì)子泵抑制劑，是目前公認(rèn)的幽門螺桿菌（HP）根除的首選方案，HP的根除率可達(dá)85%以上。

       其中，克拉霉素口服吸收快、血藥濃度高，可有效清除幽門螺旋桿菌，是大環(huán)內(nèi)酯類中對(duì)幽門螺旋桿菌作用最強(qiáng)的品種。

       總之，兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用是合理的，但應(yīng)該嚴(yán)格限制在特定條件下，不應(yīng)常規(guī)使用，防止濫用。濫用不僅是一種浪費(fèi)，而且可帶來(lái)細(xì)菌耐藥和二重感染等問(wèn)題。

       原始出處：

       1.魯瓊，原海燕. β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合應(yīng)用的合理性探討

       2.Garcia Vazquez E，Mensa J，Martinez JA，et al. Lower mortality among patients with community-acquired pneumonia treated with a macrolide plus a beta-lactam agent versus a beta -lactam agent alone［J］. Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2005，24( 3) ： 190-195.

       3.Ambroggio L，Taylor JA，Tabb LP，et al. Comparative effectiveness of empiric β-lactam monotherapy and β-lactam-macrolide combination therapy in children hospitalized with community -acquired pneumonia［J］. The Journal of Pediatrics，2012，161( 6) ： 1097-1103.

點(diǎn)擊下圖，即刻登記觀展！