三問宮頸癌**：二價四價夠用嗎何時接種效力高

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2018-01-31

九價**沒有進入我國，與**注冊制度有關，卡在了臨床試驗上。專家建議應推動**注冊制度的改革，還應盡快開展全國性流行病學調(diào)查，摸清婦女感染的主要病毒類型，推出相應的多價**，更好地保護女性健康。

宮頸癌**分為二價、四價、九價。價越高，預防比例越高。國內(nèi)可以預約接種的二價、四價**，已經(jīng)退出了美國市場，不是因為安全性或**效力問題，而是價格問題。目前世界衛(wèi)生組織對這3種**的推薦沒有偏好。

問二價四價九價，三種**有何區(qū)別

宮頸癌多是人乳頭瘤病毒（HPV）感染所致，是發(fā)病率僅次于乳腺癌的女性惡性腫瘤。我國每年約有10萬新發(fā)病例，每年約3萬婦女死于這種癌癥。目前，全球已有3種HPV預防性**獲得美國食品與藥品監(jiān)督管理局批準上市，分別為二價HPV（含有HPV16和18型病毒L1蛋白）、四價HPV（含有6、11、16和18型病毒L1蛋白）和九價HPV（含有6、11、16、18、31、33、45、52和58型）**。

經(jīng)國家食藥監(jiān)總局批準，我國目前可接種的是二價和四價HPV**。國外上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)和在我國臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，這兩種**在國外使用10年左右，均是安全的?，F(xiàn)有證據(jù)未提示HPV**有安全性的顧慮。

目前已知有170多種不同類型的HPV。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院腫瘤流行病學研究室主任喬友林教授說：“HPV病毒廣泛存在，但其中僅有10余種高危型別與人類惡性腫瘤關系最為密切，6種低危型別與濕疣有關。其中HPV16型和18型是兩種風險的病毒株，70%以上的宮頸癌發(fā)病和這兩型病毒感染有關。換句話說，接種涵蓋16型和18型HPV**，可預防約70%的宮頸癌；而九價HPV**將預防比例提高到90%。”

“選擇接種哪種**，可以根據(jù)**的可及性和可負擔性等因素考慮。”中國疾控中心免疫規(guī)劃中心主任醫(yī)師余文周說，2009年美國免疫策略實施委員會建議中，對兩種**沒有選擇的偏好。在國內(nèi)上市的兩種HPV**對HPV16和HPV18可提供高水平保護，在預防宮頸癌方面具有相似的效力。目前世界衛(wèi)生組織關于HPV**的立場文件中，對3種**的推薦也沒有偏好。各地人群可以根據(jù)目前可獲得的**種類和價格，自愿進行接種。

問何時接種宮頸癌**效力

“接種HPV**不會導致癌癥，也不會影響生育。”余文周說，現(xiàn)有3種**都利用DNA重組技術(shù)，**不含活的生物制品或病毒DNA，因此沒有感染性。HPV**也不含抗生素和防腐劑。動物實驗中尚未發(fā)現(xiàn)接種HPV**對生殖、妊娠、胚胎發(fā)育等發(fā)生直接或間接的不良影響，但由于未設立良好的對照研究，作為預防措施，不推薦孕婦接種HPV**。

針對因注射**出現(xiàn)不良反應的新聞，喬友林指出，以往的滅活或減毒活**是將病毒注入體內(nèi)，刺激肌體產(chǎn)生免疫反應，這種**中的病毒會有**復活的可能；通過基因工程改變的HPV**，是蛋白外殼，不具備傳染DNA，沒有任何感染性。但HPV**的接種可能會造成一些不良反應，如局部的紅腫疼痛以及發(fā)燒、頭暈、惡心等全身癥狀，這都是**肌肉注射后身體對異源性蛋白的常見反應，絕不代表**不安全。

越早接種，**效力越高，越符合成本效益。世界衛(wèi)生組織要求，HPV**需要盡可能在性活動前接種，即在第一次暴露于HPV感染前接種。

“發(fā)生性行為，可能會感染病毒，再接種**，保護效果就差。”北京大學腫瘤醫(yī)院婦瘤科主任高雨農(nóng)說，有性行為后并非一定感染病毒，接種**依然有效。接種**是一級預防，從根本上預防宮頸癌這一致命性疾病。能接種宮頸癌**的，應盡可能地接種。

HPV**能不能實行免費接種？經(jīng)專家咨詢委員會論證通過后，國家衛(wèi)生計生委會同財政部提出將有關**納入國家免疫規(guī)劃的建議。HPV**屬于第二類**，但目前我國需要納入國家免疫規(guī)劃的第二類**比較多。“第二類**納入國家免疫規(guī)劃，會有一個優(yōu)先的順序。”余文周說，HPV**價格較高，目前沒有國內(nèi)廠家生產(chǎn)此**，因此在短期納入國家免疫規(guī)劃難度較大。將來可能會以多種方式推動第二類**納入國家免疫規(guī)劃進程，如國家財政支持，或是通過醫(yī)療保險的方式。

問我國**研發(fā)、注冊的短板在哪里

HPV**在國內(nèi)獲批，為廣大女性帶來福音。但不少人仍想去境外接種，因為擔心國內(nèi)的**是美國剔除的“淘汰貨”。

余文周表示，2014年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準九價HPV**上市。2015年2月，美國免疫策略實施委員會對3種HPV**的選擇沒有任何偏好。由于美國疾控中心與**生產(chǎn)廠家協(xié)商價格，價格基本一致，到2016年美國市場上使用的均是九價HPV，2016年4月以后所有簽約合同也只有九價HPV，也就是說二價和四價HPV**主動退出了美國的市場。二價和四價HPV**退出美國，不是因為其**安全性問題，也不是**效力問題。

HPV**于2006年由美國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市，并獲得世界衛(wèi)生組織的認可。HPV**在我國上市晚，這與我國**注冊制度有關，應推動**注冊制度的改革。

“九價HPV**屬于新藥，需要在我國注冊上市。”余文周說，藥品注冊需要提出申請，并在我國開展臨床試驗。臨床試驗完成后，**經(jīng)國家食藥監(jiān)總局批準注冊方可上市。注冊周期的長短，要看臨床試驗完成的情況。

喬友林說，HPV**的漫長審批路正是卡在了臨床試驗上。按照國家食藥監(jiān)總局的要求，作為一種預防癌癥的**，其有效性要通過**組與對照組發(fā)生宮頸癌或癌前病變的有統(tǒng)計學差異的比例數(shù)來衡量。也就是說，要求在測試對象中，不使用**的對照組出現(xiàn)一定數(shù)量的確診癌癥或?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變病例要明顯多于使用**組，才能證明**對使用者有預防作用。一般來說，以前一種進口新藥或**僅從申請到獲批進行臨床試驗，就需要1年左右的時間；到最終獲批進入中國患者使用平均需要5年。

“我國**研發(fā)水平特別是宮頸癌**研發(fā)上，與國外先進國家相比有差距。”余文周說，我國會盡快引進九價HPV**，同時加快國產(chǎn)HPV**注冊審批。幾種**會并存一段時間，也有可能研發(fā)出更多型別的HPV**。

喬友林說，2017年底，已經(jīng)有4個廠家研發(fā)的九價HPV**獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的開展臨床試驗的批準，至于何時、哪個廠家的臨床試驗最終能通過國家食藥監(jiān)總局的注冊審批還不知道。

高雨農(nóng)說，我國應盡快開展全國性流行病學調(diào)查，摸清婦女感染的主要病毒類型，找到真正的高危病毒類型，推出相應的多價**，更好地保護女性健康。

余文周說，HPV**接種對象為大年齡兒童和成人，HPV**接種會推動我國成人免疫工作的開展，國家會盡快制定HPV**接種指南，指導HPV**接種?？傮w上，我國**發(fā)展要著眼于公眾需求，加快新**的研發(fā)；研發(fā)聯(lián)合**，優(yōu)化我國兒童免疫程序；開發(fā)成人用**，推廣成人免疫，如成人流感**、肺炎**、帶狀皰疹**等接種。本報記者王君平

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