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25日，Puma Biotechnology宣布EMA的CHMP委員會對其EGFR/HER2雙抑制劑Neratinib作為HER2陽性乳腺癌患者手術后維持療法在歐洲的上市申請持否定態(tài)度，這意味著這個委員會在今年二月的投票將對Puma十分不利。該委員會認為這個產品的唯一三期臨床ExteNET未能顯示收益大于風險，第二年、第五年的轉移性惡化數(shù)據臨床意義不大。受此消息影響今天Puma股票下滑近30%。
藥源解析
這個意向雖然不是拒絕Nera的上市申請，但Puma需要提供更多證據才能獲得歐洲市場，這至少要延遲Nera在歐洲的上市、當然也可能徹底斷了這條路。如果Nera歐洲上市被拒，這個產品在其它地區(qū)的銷售可能也會受到不利影響。Neratinib是一款口服、不可逆EGFR/HER2雙抑制劑，和葛蘭素史克的拉帕替尼（lapatinib）的化學結構類似、靶點相同。所以拉帕替尼在史上乳腺癌臨床試驗ALTTO徹底失敗而ExteNET卻在同樣人群達到一級終點有點令人意外，雖然兩個試驗設計有細微區(qū)別。
Neratinib由惠氏/輝瑞研發(fā)，在2011年被Puma收購，開始了過山車般的開發(fā)歷程。2014年Puma首次公布ExteNet頂層數(shù)據，宣布Nera降低26%手術后復發(fā)風險，其股票幾分鐘內從60幾漲到270。投資者后來發(fā)現(xiàn)因這類患者進展緩慢、受益患者絕對數(shù)目不大，只有~1%多一點病人受益。而Nera腹瀉副作用遠超過其它類似抗癌藥物，95%以上患者有腹瀉、40%發(fā)生至少一次3級腹瀉、17%患者因此退出試驗。亞組分析顯示ER+/HER+患者收益遠大于ER-患者，所以很多專家認為Nera的有限療效來自ER+/HER+人群。去年五月專家組以12：4支持Nera上市，去年7月FDA批準該藥上市、并給出最慷慨標簽，既沒有ER陽性限制，也沒有黑框警告。
Nera的競爭對手是羅氏的HER2/HER3二聚抑制劑Perjeta。Perjeta去年年底也被FDA批準用于HER2陽性患者術后維持療法，EMA今年將對Perjeta在歐洲的上市申請做出決定。Perjeta不僅安全性比Nera好，而且曾在轉移乳腺癌大比分擊敗標準療法，創(chuàng)晚期癌癥延長生存期記錄。而Nera在轉移乳腺癌的NEFERTT試驗中錯過一級終點，所以療效的可靠性也是Perjeta占優(yōu)。但Perjeta的絕對收益比Nera還低，去年ASCO公布的Aphinity詳細結果顯示赫賽汀/化療組合中加入Perjeta跟蹤三年進展風險僅下降19%。Perjeta雖然有望作為HER2陽性乳腺癌全程用藥，但作為維持療法相對薄弱。
所以Nera和Perjeta的療效都不盡人意，而且價格都在每年10萬美元以上，即使批準上市市場吸收也是問題?，F(xiàn)在免疫療法和CDK4/6抑制劑都已經開始進入HER2陽性乳腺癌的臨床開發(fā)，PARP抑制劑以后進入HER陽性也有可能。另外還有一些在研產品準備進入這個領域，Nera可謂前無去路、后有追兵。Puma今天股票已經跌到ExteNet公布前的65美元，日子確實不太好過。
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