從靶點(diǎn)藥物篩選到系統(tǒng)生物學(xué)，正如90年代初一樣，藥物發(fā)現(xiàn)的底層邏輯似乎正在醞釀一場(chǎng)新范式革命?？茖W(xué)史家托馬斯·庫(kù)恩在《科學(xué)革命的結(jié)構(gòu)》中認(rèn)為，科學(xué)就是通過(guò)不斷地轉(zhuǎn)換范式，打破舊有框架束縛，才取得了進(jìn)步。

       分，而解之

       自文藝復(fù)興以來(lái)，絕大多數(shù)自然科學(xué)在對(duì)世界的理解中，都采取了相似的“分而解之”的道路，即還原論。還原論的邏輯根源在于，復(fù)雜事物可以通過(guò)將其分成更小、更簡(jiǎn)單，因而更易處理的單位來(lái)解決。從解剖學(xué)到分子生物學(xué)，生命系統(tǒng)被不斷分解，通過(guò)各個(gè)部分的功能和聯(lián)系理解生命體和疾病。弗朗西斯·克里克在1966年說(shuō)，“現(xiàn)代生物學(xué)的終極目的，就是從物理學(xué)和化學(xué)的角度來(lái)解釋所有的生命問(wèn)題”。這句話幾乎概況了此后半個(gè)世紀(jì)的生物醫(yī)學(xué)研究。隨著人類基因組草圖完成這一里程碑事件，還原論極其成功的解釋了生命過(guò)程的化學(xué)基礎(chǔ)，“DNA-RNA-蛋白-功能”這一生物學(xué)公式如同物理學(xué)中的E=M*C2一樣經(jīng)典。

       20世紀(jì)80年代中期，隨著生化和分子生物學(xué)的積累，以特定蛋白為靶點(diǎn)進(jìn)行的藥物篩選成為可能。這一時(shí)期，絕大多數(shù)疾病被認(rèn)為可以歸咎于某個(gè)蛋白功能的改變。基于靶點(diǎn)的藥物篩選的基本邏輯是，首先確定與疾病過(guò)程相關(guān)的蛋白分子，假設(shè)干預(yù)這個(gè)蛋白可以緩解疾病狀態(tài)，然后篩選找到能專一作用于靶蛋白的化合物。藥學(xué)家無(wú)比歡迎這種范式轉(zhuǎn)變，認(rèn)為這是科學(xué)理論驅(qū)動(dòng)的、更可預(yù)測(cè)的模式。而傳統(tǒng)的基于表型篩選或觀察的方法，受到廣泛的批判和質(zhì)疑。90年代初，靶點(diǎn)藥物篩選在工業(yè)界逐漸成為主流，所有人都預(yù)測(cè)，藥物發(fā)現(xiàn)高產(chǎn)的春天就要來(lái)了。

       藥物發(fā)現(xiàn)的寒冬

       然而，春天未至，危機(jī)卻來(lái)了。90年代之后的20年中，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的新藥數(shù)量從每年50多個(gè)十分穩(wěn)健的下降到每年20個(gè)左右(參見(jiàn)上一篇神藥丸子的文章)。藥物研發(fā)的生產(chǎn)力危機(jī)和靶點(diǎn)藥物篩選幾乎同一時(shí)期發(fā)生，雖然后者絕非前者的主因，但要說(shuō)完全巧合也難以讓人信服。不爭(zhēng)的事實(shí)是，二十年的經(jīng)驗(yàn)表明，通過(guò)靶點(diǎn)篩選出的化合物在臨床上失敗風(fēng)險(xiǎn)極高、轉(zhuǎn)化率極低?；诎悬c(diǎn)的假設(shè)，即使看起來(lái)無(wú)比完美，都有很大可能在臨床試驗(yàn)中被證明和疾病沒(méi)那么相關(guān)。篩選出來(lái)的化合物，在病人中的藥效幾乎無(wú)法預(yù)測(cè)。生物學(xué)家和藥學(xué)家都逐漸意識(shí)到，還原論的方法大大低估了生物的復(fù)雜性，這條道路的局限和代價(jià)逐漸浮出水面。

       黑暗的森林

       生命系統(tǒng)的運(yùn)轉(zhuǎn)具有明顯的層級(jí)性。每個(gè)層級(jí)中，都有千萬(wàn)的分子相互作用，產(chǎn)生復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。悉達(dá)多·穆克吉在《基因傳》中說(shuō)，基因中儲(chǔ)存的信息更像是菜譜，而非藍(lán)圖。菜譜只規(guī)定了做菜每一步的流程，不保證最終的成色和口味。人類基因組包含3萬(wàn)個(gè)基因，卻編碼了近100萬(wàn)億個(gè)人體細(xì)胞，豐富的信息不僅來(lái)源于基因和蛋白本身，也來(lái)源于動(dòng)態(tài)的相互作用和環(huán)境的影響。當(dāng)我們沿著還原論的道路，每向下分解一個(gè)層級(jí)，相互作用的環(huán)境就被撥除;每上升一級(jí)，就會(huì)有更多的復(fù)雜性。這就是用物理和化學(xué)的方法，理解復(fù)雜生命體的困境，當(dāng)我們用低溫電子顯微鏡對(duì)準(zhǔn)每個(gè)蛋白結(jié)構(gòu)的時(shí)候，整個(gè)系統(tǒng)的行為卻變得模糊。

       二十世紀(jì)經(jīng)典的觀點(diǎn)認(rèn)為，單個(gè)蛋白異?；蚧蛲蛔?，是造成大多數(shù)表型缺陷的原因，這一觀點(diǎn)似乎過(guò)于簡(jiǎn)單。隨著一個(gè)藥物研發(fā)階段的遞進(jìn)，從體外到體內(nèi)，動(dòng)物到人體，候選物逐漸在更高的層級(jí)中進(jìn)行測(cè)試，那些不完善的假設(shè)在更復(fù)雜的系統(tǒng)中逐漸被展現(xiàn)，這往往就是臨床試驗(yàn)失敗的原因。絕大多數(shù)被當(dāng)做靶點(diǎn)的蛋白，都只是復(fù)雜信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)小節(jié)點(diǎn)。而在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中，基因冗余和多效性、代償基質(zhì)、信號(hào)反饋，無(wú)一不會(huì)降低靶蛋白被藥物作用造成的影響。正如阿爾茨海默這種退行性疾病，我們對(duì)其復(fù)雜性的了解還處在嬰兒階段，不難理解目前全部的靶向藥物在臨床試驗(yàn)中都沒(méi)有表現(xiàn)出對(duì)于認(rèn)知行為的改善。

       表型 VS 靶點(diǎn)

       翻開(kāi)2000年前的藥理學(xué)教科書(shū)，“靶點(diǎn)”一詞出現(xiàn)的頻率極低。在分子生物學(xué)時(shí)代以前，表型篩選是新藥發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)手段，一般是指在靶點(diǎn)不可知的情況下，通過(guò)觀察對(duì)系統(tǒng)(細(xì)胞、組織或動(dòng)物模型)的表型改變來(lái)進(jìn)行藥物篩選。這個(gè)時(shí)期，大多數(shù)的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)甚至上市后，分子水平作用機(jī)理都仍然不完全可知。

       2011年，一篇Nature Review引起了學(xué)界的廣泛討論。文章統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在1999~2008年間，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的50個(gè)first-in-class藥物中，有28個(gè)(56%)來(lái)自表型篩選，而僅有17個(gè)是由靶點(diǎn)篩選發(fā)現(xiàn)的。在一個(gè)靶點(diǎn)藥物篩選的關(guān)注和投入占絕對(duì)主流的時(shí)代，這種結(jié)果太出乎意料。此后，對(duì)表型篩選的熱情一定程度上被重燃。很多學(xué)者認(rèn)為，表型篩選更可能減少由于對(duì)發(fā)病機(jī)制的理解不完全所帶來(lái)的偏差，篩選出的化合物具有與疾病的治療更相關(guān)的機(jī)理。換言之，表型篩選的價(jià)值在于臨床轉(zhuǎn)化成功的可能性更大。

       然而，不久之后的一些文章，又指出這些趨勢(shì)的總結(jié)有失偏頗。以表型篩選驅(qū)動(dòng)的現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)，并非靶點(diǎn)和機(jī)理完全未知的。對(duì)于分子通路、蛋白組學(xué)等的了解，已經(jīng)大大改進(jìn)了表型篩選的理論基礎(chǔ)和技術(shù)手段。一些表型篩選技術(shù)，實(shí)際上介于靶點(diǎn)篩選和表型篩選之間，有學(xué)者將其定義為“機(jī)制表型藥物發(fā)現(xiàn)”。仔細(xì)對(duì)28個(gè)上述來(lái)表型篩選的藥物進(jìn)行分類，僅有2個(gè)來(lái)源于真正傳統(tǒng)意義的表型篩選，而其他大都來(lái)自于“機(jī)制-表型藥物發(fā)現(xiàn)”手段。這些新技術(shù)以一種新古典主義的風(fēng)格出現(xiàn)，既充分利用知識(shí)和技術(shù)積累，又沒(méi)有在還原論的路上一頭走到黑。

       殊途同歸 — 雜泛性、多重藥理學(xué) 與化學(xué)生物學(xué)

       值得注意的是，一個(gè)藥物的發(fā)現(xiàn)，源頭上是靶點(diǎn)篩選還是表型篩選并不重要。闡明藥物的體內(nèi)作用機(jī)制，才能為精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的疾病治療提供依據(jù)，為開(kāi)發(fā)更好的藥物提供方向。

       如同阿司匹林等經(jīng)典的老藥一樣，表型篩選中得到的藥物，一般都同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)，即具有多重藥理學(xué)。不難理解，在對(duì)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的干預(yù)上，同時(shí)作用多個(gè)靶蛋白很可能比單一靶點(diǎn)更有效、更低毒、且不容易耐藥。與之相反，在靶點(diǎn)藥物篩選中，對(duì)于靶蛋白的專一性是最重要的衡量標(biāo)準(zhǔn)，具有泛雜性的化合物一般是不受待見(jiàn)的“臟藥”。雜泛性被認(rèn)為是化合物的缺點(diǎn)不是沒(méi)有理由的，對(duì)于非靶蛋白的作用，往往會(huì)帶來(lái)臨床上不可預(yù)料的**。

       然而，包括腫瘤和神經(jīng)疾病在內(nèi)的復(fù)雜疾病中，不少“臟藥”在臨床試驗(yàn)中取得了始料未及的成功。例如，很多作用于多個(gè)激酶的抑制劑比特異性高的化合物具有更好的治療效果。對(duì)于雜泛性和多重藥理學(xué)的接受，使得學(xué)界逐漸轉(zhuǎn)變了對(duì)分子靶向藥物作用機(jī)制的理解，也讓研發(fā)人員更加辯證的看待所謂的臟藥和脫靶效應(yīng)。同時(shí)，觀念的轉(zhuǎn)變使化學(xué)生物學(xué)作為一個(gè)新興學(xué)科出現(xiàn)?；瘜W(xué)生物學(xué)徹底突破“一藥一靶”的模式，試圖通過(guò)定義一個(gè)藥物雜泛性，來(lái)尋找一個(gè)可能的適應(yīng)癥。

       系統(tǒng)生物學(xué) — 腳下的未來(lái)之路

       當(dāng)然，多重藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)并沒(méi)有完全沖破還原論的思維，而僅是在“一藥一靶”的思維模式上增加了些許的復(fù)雜性。生物學(xué)家越來(lái)越批判完全從物理和化學(xué)角度看待生命體，認(rèn)為生命科學(xué)應(yīng)該擁有屬于自己的底層邏輯。在這一環(huán)境下，系統(tǒng)生物學(xué)應(yīng)運(yùn)而生，從整體的角度看待生命的功能與疾病的復(fù)雜性。由于人類的思維根本無(wú)法掌握這些系統(tǒng)的復(fù)雜性，對(duì)生命系統(tǒng)的理解需要借助數(shù)學(xué)模型、大數(shù)據(jù)、以及超大的運(yùn)算能力。系統(tǒng)生物學(xué)似乎肩負(fù)著重要的使命，為生命科學(xué)和藥物研發(fā)注入新的活力。然而，無(wú)論是技術(shù)上的挑戰(zhàn)，還是科學(xué)理念上的障礙，都是令人生畏的。系統(tǒng)生物學(xué)目前還處在蹣跚學(xué)步的階段，尚無(wú)法對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)和醫(yī)學(xué)起到什么實(shí)質(zhì)的幫助。

       永遠(yuǎn)在路上

       從靶點(diǎn)藥物篩選到系統(tǒng)生物學(xué)，正如90年代初一樣，藥物發(fā)現(xiàn)的底層邏輯似乎正在醞釀一場(chǎng)新范式革命?？茖W(xué)史家托馬斯·庫(kù)恩在《科學(xué)革命的結(jié)構(gòu)》中認(rèn)為，科學(xué)就是通過(guò)不斷地轉(zhuǎn)換范式，打破舊有框架束縛，才取得了進(jìn)步。已確立范式的成熟科學(xué)中，總會(huì)有某些無(wú)法解決的“反常”。反常不斷積累，就會(huì)使已有范式的權(quán)威大打折扣，共識(shí)不再能維持。于是，科學(xué)家又開(kāi)始關(guān)于基本概念的爭(zhēng)論，最終的結(jié)果是產(chǎn)生一個(gè)新范式替代原來(lái)的舊范式，確立新的共識(shí)來(lái)終結(jié)這些基本爭(zhēng)論。

       然而，包括系統(tǒng)生物學(xué)在內(nèi)的新興學(xué)科，依然不會(huì)是藥物研發(fā)的“終極奧義”，不可能解決藥物發(fā)現(xiàn)中所有謎題。也許就像各種“組學(xué)”一樣，最初曾被寄予過(guò)高的期望，再回首不過(guò)是進(jìn)步道路上的又一塊磚，讓我們看到生命奧秘中多一點(diǎn)的風(fēng)景?？茖W(xué)會(huì)通過(guò)一次次的范式轉(zhuǎn)變，朝向未知領(lǐng)域不斷擴(kuò)展，也許并未設(shè)定任何目標(biāo)，認(rèn)識(shí)的進(jìn)步卻永無(wú)止境。

       是的，希望永遠(yuǎn)在遠(yuǎn)方，我們永遠(yuǎn)在路上。