國(guó)務(wù)院辦公廳2016年6月印發(fā)《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》的通知，在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川10個(gè)省（市）開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)。根據(jù)試點(diǎn)方案，試點(diǎn)將實(shí)施至2018年11月4日，預(yù)計(jì)2018年年底全國(guó)將全面推行藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度。而MAH制度全面推行之前，必須要有法規(guī)配套，特別是《藥品管理法》的相關(guān)條款要和藥品上市許可持有人制度接軌。

       近兩年正值藥品注冊(cè)法規(guī)調(diào)整年，無(wú)論是新法規(guī)后立項(xiàng)的新產(chǎn)品，還是現(xiàn)有的生產(chǎn)批文，研發(fā)實(shí)力不強(qiáng)的中小型生產(chǎn)企業(yè)都需要借助第三方——研發(fā)機(jī)構(gòu)去完成項(xiàng)目。研發(fā)機(jī)構(gòu)往往是完成中試放大后開(kāi)始尋找買方，并且由于資本運(yùn)作、品牌塑造等原因，研發(fā)機(jī)構(gòu)在提交藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)時(shí)往往選擇申報(bào)自己為藥品上市許可持有人，個(gè)別更是期望保持藥品上市許可持有人的身份直到藥品上市申請(qǐng)乃至批準(zhǔn)階段。但作為項(xiàng)目出資方，當(dāng)然希望盡早獲得上市許可持有人的身份。

       而無(wú)論什么時(shí)候發(fā)起變更，都要涉及藥品上市許可持有人變更。因此，變更相關(guān)政策中的細(xì)節(jié)需要仔細(xì)推敲而后行。此外，年底全面推行后，將利好哪些企業(yè)？對(duì)MAH項(xiàng)目感興趣的接棒人，又需要具備哪些素質(zhì)？

       MAH制度試點(diǎn)方案 VS 藥品注冊(cè)管理辦法修訂稿（征求意見(jiàn)稿）：

       變更的三個(gè)現(xiàn)實(shí)問(wèn)題

       目前，對(duì)于藥品上市許可持有人變更的政策，主要涉及兩個(gè)：一是2016年6月6日發(fā)布的《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》；二是2017年10月23日發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法（修訂稿）》（征求意見(jiàn)稿）。

       比較《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》和《藥品注冊(cè)管理辦法（修訂稿）》（征求意見(jiàn)稿）可以發(fā)現(xiàn)，《藥品注冊(cè)管理辦法（修訂稿）》（征求意見(jiàn)稿）對(duì)藥品上市許可持有人和生產(chǎn)產(chǎn)地的變更等都有不少細(xì)節(jié)的變動(dòng)（詳見(jiàn)表1）。

       1 研發(fā)機(jī)構(gòu)就同一品種重復(fù)申請(qǐng)的界定

       “多個(gè)主體聯(lián)合只能一個(gè)主體作為藥品上市許可申請(qǐng)的申請(qǐng)人，其他合作研發(fā)機(jī)構(gòu)不得就同一品種使用相同資料重復(fù)申請(qǐng)”，這一規(guī)定出自《藥品注冊(cè)管理辦法（修訂稿）》（征求意見(jiàn)稿）。

       而目前不少研發(fā)機(jī)構(gòu)給多家生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)同一個(gè)產(chǎn)品，在申報(bào)的時(shí)候資料會(huì)有相似性，那么資料是否相同的判斷標(biāo)準(zhǔn)是什么？60%相似度還是90%的相似度？此外，目前國(guó)家對(duì)于相同產(chǎn)品相似配置合作研發(fā)機(jī)構(gòu)的審批態(tài)度如何？會(huì)否采取“連坐制”，若其中一家合作研發(fā)機(jī)構(gòu)的同一個(gè)產(chǎn)品出現(xiàn)問(wèn)題則其它申請(qǐng)就算合作機(jī)構(gòu)不同沒(méi)有出現(xiàn)同類問(wèn)題也可能會(huì)通不過(guò)？會(huì)否為了控制上市許可人的數(shù)量而減少同一品種同一合作研發(fā)機(jī)構(gòu)所關(guān)聯(lián)的藥品上市許可持有人獲批的數(shù)量？

       2 藥品上市許可持有人變更但受托生產(chǎn)企業(yè)和藥品名稱不變更，是否屬于Ⅲ類變更？

       相關(guān)的變更資料要求如何暫無(wú)文件模板細(xì)節(jié)。目前國(guó)內(nèi)試點(diǎn)做的藥品上市許可持有人變更更多的是集團(tuán)內(nèi)變更，暫無(wú)研發(fā)機(jī)構(gòu)變更給生產(chǎn)企業(yè)的成功案例。在歐洲，由于藥品上市許可持有人變更是指某藥品上市許可持有人的法人（即實(shí)體）發(fā)生了改變，也就是說(shuō)該產(chǎn)品的“上市許可”在兩個(gè)不同的法律實(shí)體之間發(fā)生了移交或轉(zhuǎn)讓，但是不屬于“藥品上市許可變更”概念內(nèi)，因此對(duì)其申請(qǐng)的處理由各歐盟成員國(guó)自行規(guī)定，即按照歐洲“成員國(guó)水平”來(lái)處理，申請(qǐng)的費(fèi)用和申請(qǐng)程序的制定和管理都由各成員國(guó)自行設(shè)定，并沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

       “藥品上市許可持有人改變”的申請(qǐng)文件應(yīng)當(dāng)由當(dāng)前的藥品上市許可持有人（即原藥品上市許可持有人）來(lái)遞交。不過(guò)，新藥品上市許可持有人也可以向藥品評(píng)審委員會(huì)報(bào)告這一改變，此時(shí)，新藥品上市許可持有人需要出示一份“委托書(shū)”，其內(nèi)容要能表明原藥品上市許可持有人同意新藥品上市許可持有人遞交“藥品上市許可持有人改變”申請(qǐng)。

       3 對(duì)過(guò)程變更規(guī)定的沖突

       《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》要求在已受理藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)或者藥品上市申請(qǐng)、尚未批準(zhǔn)階段，申請(qǐng)人可以提交補(bǔ)充申請(qǐng)，變更申請(qǐng)人及受托生產(chǎn)企業(yè)。

       但是，《藥品注冊(cè)管理辦法（修訂稿）》（征求意見(jiàn)稿）要求在藥品上市許可申請(qǐng)審評(píng)審批期間，申請(qǐng)人原則上不得發(fā)生生產(chǎn)過(guò)程、質(zhì)控和生產(chǎn)場(chǎng)地等方面影響產(chǎn)品質(zhì)量、療效、安全性的重大變更。此條可以理解為在申報(bào)過(guò)程中限制受托生產(chǎn)企業(yè)的變更。

       MAH政策試點(diǎn)前后企業(yè)變化：

       研發(fā)公司話語(yǔ)權(quán)大增

       此外，筆者整理并總結(jié)了MAH制度試點(diǎn)前后對(duì)企業(yè)的影響（詳見(jiàn)表2）。從目前的執(zhí)行情況來(lái)看，《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》實(shí)施后，主要利好研發(fā)公司，它可以借助需要轉(zhuǎn)型的無(wú)研發(fā)能力的代理營(yíng)銷公司和中小生產(chǎn)企業(yè)的資金。在一致性評(píng)價(jià)和藥品再注冊(cè)等法規(guī)的政策疊加效應(yīng)之下，研發(fā)公司在技術(shù)轉(zhuǎn)移的話語(yǔ)權(quán)大大提升。

       新政策環(huán)境猜想：

       變更“接棒者”需要哪些能力？

       根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法（修訂稿）》（征求意見(jiàn)稿），藥品上市許可持有人對(duì)上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行持續(xù)考察研究，履行藥品的全生命周期管理，并承擔(dān)法律責(zé)任。這意味著藥品上市許可持有人需要建立藥品全生命周期管理相關(guān)的質(zhì)量管理體系及風(fēng)險(xiǎn)管理體系等（包括藥物警戒管理系統(tǒng)）。也意味著藥品上市許可持有人發(fā)生變更，藥品的全生命周期管理責(zé)任要由新的藥品上市許可持有人承接。

       根據(jù)《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》政策解讀，申請(qǐng)人（持有人）可以委托第三方主體開(kāi)展藥品質(zhì)量監(jiān)管工作，但相關(guān)委托不免除申請(qǐng)人（持有人）應(yīng)當(dāng)履行的義務(wù)與責(zé)任。也就是說(shuō)，藥品上市許可持有人變更、技術(shù)轉(zhuǎn)移發(fā)生后，無(wú)研發(fā)能力的中小生產(chǎn)企業(yè)或代理營(yíng)銷公司仍可委托共同合作的研發(fā)公司開(kāi)展藥品質(zhì)量監(jiān)管工作。

       目前來(lái)看，藥品全生命周期管理相關(guān)的質(zhì)量管理體系及風(fēng)險(xiǎn)管理體系等（包括藥物警戒管理系統(tǒng)），最關(guān)鍵的還是要成立專業(yè)質(zhì)量管理部門，要對(duì)生產(chǎn)企業(yè)的合規(guī)性審查（合同前和合作的過(guò)程中定期審計(jì)，GMP生產(chǎn)管理規(guī)范），生產(chǎn)過(guò)程的交批記錄、質(zhì)量分析報(bào)告等的審核、成品放行，藥品上市后不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)、匯報(bào)、投訴、召回等事務(wù)的管理。還要加強(qiáng)與藥監(jiān)部門的溝通，不良反應(yīng)、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、產(chǎn)品上市后的重大投訴和召回要定期匯報(bào)和溝通，委托生產(chǎn)廠的變更與產(chǎn)品上市后的改變注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的變更都要走審批程序，這需要該部門人員要承擔(dān)一定的政務(wù)能力。