機器算法和智能手機也能助力藥物研發(fā)取得突破

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作者：瀟瀟雨來源：CPhI制藥在線

2018-01-23

迄今為止，大環(huán)肽類藥物已經(jīng)顯示出了與癌癥、心血管疾病、炎癥和感染疾病作斗爭的潛力。由于機器算法、智能手機和一些跨學科的思想和技術，患者可能很快就會從這些潛在化合物中受益。

華盛頓大學蛋白質設計研究所的科研人員已經(jīng)想出了如何應用最初設計的算法來幫助機器從事一項新的工作：藥物研發(fā)。該算法已經(jīng)幫助科研人員發(fā)現(xiàn)了一類被稱為大環(huán)肽化合物分子，其具有非常吸引人的成藥性。

機器的一小步，研發(fā)的一大步

分子生物學家注意到活細胞內的許多分子可以被認為是具有樞軸點或自由度的鏈，類似于小型機器人的手臂。這些分子根據(jù)化學規(guī)律彎曲和扭轉，肽和它們拉長的蛋白質通常必須采用精確的三維結構才能起作用。準確地預測肽和蛋白質的復雜形狀，使得我的科學家能夠理解它們是如何工作的。

雖然大多數(shù)肽形成直鏈，但有一類肽稱為大環(huán)肽，整體為環(huán)形，這種形狀提供了與眾不同的藥理學優(yōu)勢。環(huán)狀結構沒有軟鏈靈活，這使得大環(huán)性質極其穩(wěn)定。而且由于它們缺乏自由端，有些可以抵抗化合物在體內的快速降解 - 這是攝取肽類的另一種常見途徑。

大環(huán)類有一個圓形的"主鏈"

如上圖所示：大環(huán)類有一個圓形的"主鏈"（粗線顯示）和許多"側鏈"（如細線所示）。左圖中的大環(huán)化合物為環(huán)孢菌素，它是從真菌中篩選而來。右圖的化合物是在電腦上設計的結構。

天然的大環(huán)類化合物例如環(huán)孢菌素是迄今為止確定的非常有效的治療藥物之一。它們既有小分子藥物（如阿司匹林）的穩(wěn)定性優(yōu)勢，又有赫賽汀等大分子抗體藥物的特異性。制藥行業(yè)的專家認為，這類藥用化合物雖然目前價值不高，確有很大潛力。

一篇Science文章的主要作者Gaurav Bhardwaj說："自然界中的大環(huán)化合物存在著巨大的多樣性，無論是在細菌、植物還是哺乳動物中，大自然已經(jīng)讓它們進化出屬于自己的特殊功能。"事實上，許多天然的大環(huán)類化合物是毒素。例如，環(huán)孢菌素表現(xiàn)出抗真菌活性，所以在臨床中也可以當做一種強大的免疫抑制劑，使其應用于類風濕性關節(jié)炎的治療或防止移植器官時的排斥作用。

研發(fā)新的大環(huán)類藥物的常見策略涉及將藥學上有利的特征嫁接到本來既安全又穩(wěn)定的天然大環(huán)骨架上。當它起作用時，效果會非常好，但是我們可以放心使用的成藥性優(yōu)秀的化合物結構數(shù)量有限。換句話說，藥物設計者在制造新的大環(huán)藥物時只能獲得少數(shù)幾個起始結構。

為了創(chuàng)造更多可靠的起始結構，他的團隊使用廣義的運動學閉合 - 機器聯(lián)合算法，用來探索大環(huán)化合物可以采用的可能的構象或結構。

小手機，大智慧

這就像一把鑰匙，大環(huán)類的確切結構很重要。建立一個理想的構象，你可以解鎖一個新的治療方法。

該文章的另一主要作者Vikram Mulligan指出，對現(xiàn)實構象進行建模是大環(huán)類化合物設計中最難的部分之一。但是，由于機器人啟發(fā)式算法的效率，團隊能夠以相對較低的計算成本來設計出合理構象，目前已經(jīng)接近完成樣本開發(fā)。

實際上，該算法非常有效，以至于大部分工作并不需要超級計算機來進行，就像分子工程領域通常的情況一樣。相反，成千上萬的屬于志愿者的智能手機被聯(lián)網(wǎng)在一起，形成一個分布式計算網(wǎng)格，通過科學的計算分配到各個可管理的設備中。

隨著各種智能手機的參與和機器算法的科學運算，該團隊研究的成果就是設計出了數(shù)百個從未見過的大環(huán)類化合物。當在實驗室中化學合成這些化合物后，測試結果顯示有九種實際上可采用的結構。換句話說，智能手機能夠精確地渲染分子，科學家現(xiàn)在可以優(yōu)化其具體結構，以產(chǎn)生新的靶向藥物。

研究小組估計，由于算法和機器的參與，可以用作藥物設計起始結構的大環(huán)化合物的數(shù)量已經(jīng)從不到10個增加到超過200個。許多新設計的大環(huán)化合物都含有在生物學中從未見過的化學特性。

參考來源：

1.How robot math and smartphones led researchers to a drug discovery breakthrough

2.Comprehensive computational design of ordered peptide macrocycles. Science, 15 Dec 2017, 358(6369):1461-1466

作者簡介：瀟瀟雨，藥物研發(fā)從業(yè)者，藥劑小碩一枚，專注于藥物調研、新藥動態(tài)、企業(yè)跟蹤和學術前沿。