近日，F(xiàn)orty Seven與羅氏旗下Genentech達(dá)成合作關(guān)系，共同開展兩項(xiàng)Hu5F9-G4與Atezolizumab組合用藥的I期臨床研究，推進(jìn)CD47腫瘤免疫療法。Hu5F9-G4是Forty Seven研發(fā)的抗CD47的人源化抗體，CD47腫瘤免疫療法的治療機(jī)理與PD-(L)1類似，都是通過阻斷腫瘤細(xì)胞釋放的"Do't eat me"信號(hào)蛋白讓免疫細(xì)胞重新發(fā)揮作用殺死腫瘤細(xì)胞，或許會(huì)和PD-(L)1平分秋色。
Forty Seven和Genentech
2018年1月11日，F(xiàn)orty Seven宣布與羅氏旗下Genentech達(dá)成合作關(guān)系，根據(jù)相關(guān)協(xié)議Genentech將資助其兩項(xiàng)Hu5F9-G4與Atezolizumab組合用藥治療急性髓系白血病與膀胱癌患者的I期臨床研究。
Forty Seven首席業(yè)務(wù)官Craig Gibbs就這項(xiàng)合作發(fā)表聲明說，"現(xiàn)在對(duì)于急性髓系白血病和膀胱癌患者的治療還有很大的空缺，特別是年長(zhǎng)的或器官功能不健全的患者，因?yàn)樗麄儫o法承受化療所帶來的副作用。我們對(duì)于能和世界腫瘤治療巨頭合作共同評(píng)估這種新型組合療法感到很興奮。"
羅氏并不是Forty Seven的第一個(gè)I-O（Immuno-oncology）伙伴，2017年1月11日其已經(jīng)與Merck建立了伙伴關(guān)系，開展一項(xiàng)Hu5F9-G4與Avelumab組合治療卵巢癌的臨床1b期研究。值得注意的是，Atezolizumab和Avelumab分別是羅氏和默克/輝瑞開發(fā)的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，兩大醫(yī)藥公司均與Forty Seven開展CD47和PD-1聯(lián)合療法，可見羅氏和默克對(duì)CD47免疫療法及CD47和PD-1聯(lián)合療法的重視。
Forty Seven是2015年由斯坦福大學(xué)的教授創(chuàng)建的新銳醫(yī)藥公司，其特別的名字來源于細(xì)胞表面的糖蛋白CD47，同時(shí)也表明其專注于CD47腫瘤免疫療法，即CD47的免疫檢查點(diǎn)抑制劑Hu5F9-G4研發(fā)。在其公司公布的信息中，F(xiàn)orty Seven目前正在開展多項(xiàng)Hu5F9-G4的臨床I期研究，分別為：實(shí)體瘤、骨髓增生異常綜合癥和急性髓系白血病的單藥療法；與PD-1單抗Rituximab聯(lián)合治療非霍奇金淋巴瘤，與EGFR單抗Cetuximab聯(lián)合治療結(jié)腸直腸癌，其中這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)正準(zhǔn)備開展II期研究。
雖然ioma Therapeutics、Celgene和Trillium Therapeutics等公司也在開展CD47腫瘤免疫療法的研究，但還不能撼動(dòng)Forty Seven在CD47領(lǐng)域的領(lǐng)先位置，這不僅因?yàn)橛袃杉掖笏幤蟮膸椭?，還因Forty Seven在CD47研究中有著深厚的底蘊(yùn)。不管怎么說，同樣作用免疫檢查點(diǎn)，CD47腫瘤免疫療法未來可能與PD-1并駕齊驅(qū)，且其聯(lián)合療法可對(duì)腫瘤細(xì)胞形成雙重殺傷，前途光明！
CD47腫瘤免疫療法
CD47也被稱為整合素相關(guān)蛋白(integrin associated protein，IAP)，是免疫球蛋白超家族成員。CD47廣泛的表達(dá)于細(xì)胞的表面且在癌細(xì)胞表面大量表達(dá)，可與信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α (Signal regulatory protein α , SIRP α)相互作用，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡、增殖、免疫等一系列的反應(yīng)。
從細(xì)胞學(xué)的角度講，CD47可以告訴巨噬細(xì)胞一種"don't eat me"信號(hào)，而癌細(xì)胞表面高表達(dá)的CD47含量，因此可以避免被吞噬細(xì)胞（巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）攻擊。也就是說CD47和CRLA-4/B7、PD-(L)1類似都是細(xì)胞固有的免疫檢查點(diǎn)，與PD-(L)1介導(dǎo)的T細(xì)胞殺傷作用不同的是，CD-47抑制劑可以還原吞噬細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的免疫作用。阻斷CD47-SIRPα間相互作用可以增加吞噬細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別進(jìn)而吞噬癌細(xì)胞，如下圖所示，這點(diǎn)已經(jīng)得到多個(gè)實(shí)驗(yàn)室的證明并進(jìn)行到臨床階段。斯坦福大學(xué)的團(tuán)隊(duì)開發(fā)的Hu5F9-G4就是一種抗CD47的單抗，通過蓋上癌細(xì)胞表面的CD47，讓吞噬細(xì)胞繼續(xù)對(duì)癌細(xì)胞展開攻擊。
通過阻斷免疫檢查點(diǎn)CD47-SIRPα相互作用增強(qiáng)癌細(xì)胞殺傷效果
（圖片來源于參考來源2）
不同療法的協(xié)同作用一直是腫瘤治療的熱門領(lǐng)域，PD-1和CD47是兩種完全不同的免疫檢查點(diǎn)，而在某些腫瘤細(xì)胞表達(dá)兩種糖蛋白均會(huì)高表達(dá)，如果將兩種免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合使用可以明顯增加對(duì)癌細(xì)胞的殺傷，而且目前多項(xiàng)臨床I期已經(jīng)對(duì)其展開研究。當(dāng)然免疫檢查點(diǎn)抑制的使用也一定要注意其副作用，人體內(nèi)紅細(xì)胞的更替就是通過巨噬細(xì)胞對(duì)其吞噬實(shí)現(xiàn)的。年長(zhǎng)的紅細(xì)胞會(huì)高表達(dá)CD47，所以進(jìn)行CD47免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療會(huì)造成短暫性的貧血癥狀，而對(duì)其他正在器官組織細(xì)胞的副作用還處于未知狀態(tài)。
參考來源：
1. Forty Seven lines up Roche as second partner for CD47 cancer immunotherapy；
2. The CD47-SIRPα signaling axis as an innate immune checkpoint in cancer。
作者簡(jiǎn)介：知行，生物化工碩士，從事細(xì)胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關(guān)注國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡(jiǎn)單的語言講述不簡(jiǎn)單的未來，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。
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