一、概述

       1984年國會(huì)通過了《藥品價(jià)格競爭和專利期修正案》（Hatch-Waxman Amendment），修訂后 的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》505部分為新藥申請(qǐng)?zhí)峁┝巳龡l路徑：

       505(b)(1)：申請(qǐng)包含完整安全性和有效性研究報(bào)告

       505(b)(2)：申請(qǐng)包含完整安全性和有效性研究報(bào)告，但至少有部分信息來源于非申請(qǐng)者開展或申請(qǐng)者無權(quán)引用的研究。

       505(j) ：申請(qǐng)包含信息證明擬申報(bào)藥物與參比制劑有著完全相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、標(biāo)簽信息、質(zhì)量、特性和適應(yīng)癥等。

       505(b)(1)和505(b)(2)被稱為新藥申請(qǐng)（NDA），而505(j)則被稱為簡略新藥申請(qǐng)（ANDA）。505(b)(2)申報(bào)包括新適應(yīng)癥、新組合、新處方、新劑型等，類似于國內(nèi)化學(xué)注冊(cè)新分類的改良型新藥。

       據(jù)湯森路透報(bào)道，改良型新藥目前已經(jīng)成為全球新藥研發(fā)的趨勢(shì)。以美國為例，從2002年到2015年FDA批準(zhǔn)的新藥類別及數(shù)量來看，在2010年前后發(fā)生了明顯的變化。2010年之前，505(b)(1)占主導(dǎo)，2010年之后，505(b)(2)逐漸呈上升趨勢(shì)，并逐漸趕超505(b)(1)，2015年505(b)(2)以46:37的比例超過505(b)(1)。

       二、2017年FDA批準(zhǔn)的新劑型產(chǎn)品

       2017年度，F(xiàn)DA一共批準(zhǔn)了29個(gè)新劑型的新藥申請(qǐng)（Type 3 - New Dosage Form）。

       三、部分新劑型簡介

       1、Vantrela ER（重酒石酸二氫**酮緩釋片）

       Vantrela ER是由仿制藥巨頭梯瓦（Teva）公司開發(fā)的具有濫用威懾特性的長效阿 片類止痛藥，該藥采用梯瓦專利性的濫用威懾技術(shù)開發(fā)，可防止藥物成分通過3種最常見的途徑濫用：口服、鼻內(nèi)、靜脈注射。

       Vantrela ER適用于疼痛嚴(yán)重到需要日常的、全天候的、長期的阿 片類藥物治療、以及采用其他鎮(zhèn)痛藥無法有效控制疼痛的管理，但該藥不適用于僅在需要時(shí)臨時(shí)服用。

       梯瓦全球特種藥品部門總裁兼首席執(zhí)行官Rob Koremans表示，該公司深刻理解處方藥濫用風(fēng)險(xiǎn)是當(dāng)前醫(yī)療保健專業(yè)人員在治療慢性疼痛方面所面對(duì)的重大挑戰(zhàn)。盡管沒有哪種技術(shù)可以完全消除濫用，但該公司開發(fā)的濫用-威懾產(chǎn)品仍是一個(gè)重要的進(jìn)步，將為處方醫(yī)師提供重要的選擇，來幫助阻止或減少濫用，同時(shí)讓最需要阿 片類治療藥物的患者能夠獲取到所需的鎮(zhèn)痛藥物。

       2、Vyvanse（二甲磺酸賴右苯 丙 胺咀嚼片）

       2017年1月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Shire公司的新劑型Vyvanse咀嚼片（二甲磺酸賴右苯 丙 胺咀嚼片），用于治療注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）和中度至重度暴食癥（BED）。

       使用二甲磺酸賴右苯 丙 胺治療，患者最常見的不良反應(yīng)包括：口干，失眠，心率加快，不安，便秘及焦慮。

       2007年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)二甲磺酸賴右苯 丙 胺膠囊（賴氨酸安非他命，希雷（Shire）公司）用于治療6歲及以上兒童的注意力缺陷伴多動(dòng)障礙。

       2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Vyvanse膠囊用于中度至重度暴食癥（BED）的治療，這是第一種獲FDA批準(zhǔn)的用于治療此類疾病的藥物。該病在美國有250萬左右的患者，是該治療領(lǐng)域的首藥，解決了無藥可治的問題。中國農(nóng)村女性暴食癥發(fā)病率為10萬分之7，城市女性中為10萬分之16.7，而在人口超過10萬的大城市，這一數(shù)字為10萬分之25.5，所以這個(gè)藥物非常值得關(guān)注。

       2016年4月14日，Shire公司宣布向FDA提交Vyvanse新替代制劑咀嚼片的新藥申請(qǐng)，該制劑適于吞咽或打開膠囊有困難的患者。Vyvanse膠囊可整粒吞咽或打開將內(nèi)容物混入水，橙汁或酸奶中服用。Vyvanse咀嚼片將為患者提供另一選擇。在美國，Vyvanse膠囊適用于六歲及以上注意力缺陷/多動(dòng)障礙患者和成人中至重度暴食癥的治療。

       3、XATMEP（甲氨蝶呤口服液）

       Silvergate Pharmaceuticals宣布，2017年4月25日美國FDA批準(zhǔn)XATMEP（甲氨蝶呤）口服溶液上市，這是首個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)的甲氨蝶呤口服溶液。XATMEP用于治療兒科患者的急性淋巴細(xì)胞性白血病（ALL）和多關(guān)節(jié)性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（pJIA）。

       XATMEP是一種葉酸類似物代謝抑制劑，適用于多關(guān)節(jié)性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（pJIA）的兒科患者的活躍性疾病管理，他們對(duì)全劑量非甾體抗炎藥（NSAID）的一線治療反應(yīng)不足或不耐受；也適用于治療急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的兒科患者，作為多期聯(lián)合化療維持方案的一部分。

       XATMEP（甲氨蝶呤）口服溶液的開發(fā)主要是為了滿足上述適應(yīng)癥的需要。它是一種即用型2.5 mg/mL產(chǎn)品，便于藥品劑量的準(zhǔn)確性和易于施用。在此之前，沒有經(jīng)FDA批準(zhǔn)的甲氨蝶呤即用型口服液體制劑可供兒科患者使用。醫(yī)師需要體表面積（BSA）給藥，而患者展示了吞咽不便、不能服用片劑、以及針刺恐懼癥等困難。XATMEP根據(jù)FDA規(guī)定在CGMP下生產(chǎn)。它消除了對(duì)針頭注射、粉碎或分裂片劑、將片劑復(fù)合成液體制劑的進(jìn)一步制備需要。

       Silvergate Pharmaceuticals總裁兼首席執(zhí)行官的Frank Segrave先生說：“XATMEP是一項(xiàng)令人激動(dòng)的產(chǎn)品，它為兒童患者提供了FDA批準(zhǔn)的即用型甲氨蝶呤口服液，再無需針頭、粉碎片劑或混合成液體制劑。作為一家制藥公司，我們繼續(xù)專注于開發(fā)安全有效并且易于施用的兒科藥物。”

       XATMEP是一種透明的黃色至橙色口服溶液，每毫升含有2.5毫克甲氨蝶呤（相當(dāng)于2.74毫克氨甲喋呤鈉/毫升）。 非活性成分包括：純化水，檸檬酸鈉，檸檬酸，對(duì)羥基苯甲酸甲酯鈉，對(duì)羥基苯甲酸丙酯鈉和三氯蔗糖。含有氫氧化鈉或鹽酸pH調(diào)節(jié)劑。

       4、ZERVIATE（鹽酸西替利嗪滴眼液）

       2017年5月30日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了抗組胺藥西替利嗪的首個(gè)局部眼部制劑（ZERVIATE，鹽酸西替利嗪滴眼液），用于治療與過敏性結(jié)膜炎相關(guān)的眼部瘙癢。

       鹽酸西替利嗪由強(qiáng)生研發(fā)，并于1995年12月8日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，商品名為Zyrtec，劑型為片劑。

       ZERVIATE（鹽酸西替利嗪滴眼液）由法國公司NICOX研究開發(fā)。ZERVIATE為無菌眼用制劑，規(guī)格為0.24%，每mL含西替利嗪2.40 mg（等同于2.85 mg鹽酸西替利嗪），輔料組成為：苯扎氯銨0.010％（防腐劑）； 甘油；磷酸氫二鈉; EDTA-2Na；聚乙二醇400； 聚山梨酯80；羥丙甲纖維素；鹽酸/氫氧化鈉（調(diào)節(jié)pH）； 和注射用水。 ZERVIATE溶液的pH值約7.0，滲透壓約300mOsm / kg。包裝規(guī)格：5mL/瓶；7.5mL瓶。Zerviate推薦劑量為1滴，每天2次，間隔約8小時(shí)。

       5、CaroSpir（螺內(nèi)酯口服懸浮液）

       2017年8月4日，美國FDA最終批準(zhǔn)了CMP Pharma公司的新藥申請(qǐng)CaroSpir（螺內(nèi)酯口服懸浮液，25mg/5mL），這是第一個(gè)也是唯一的FDA批準(zhǔn)的利尿劑的口服液體劑型。

       CaroSpir（螺內(nèi)酯口服懸浮液）用于治療NYHAIII-IV型心力衰竭并降低射血分?jǐn)?shù)以增加存活率，管理水腫并減少住院治療心力衰竭的需要，并且通常與其他療法聯(lián)合使用。CaroSpir也被用作治療高血壓的附加治療，降低其他藥物不能充分控制的成年患者的血壓，并作為綜合性心血管風(fēng)險(xiǎn)管理的一部分。最后，CaroSpir用于管理成年肝硬化患者的水腫，當(dāng)水腫對(duì)液體和鈉限制無反應(yīng)時(shí)。

       CMP Pharma公司首席執(zhí)行官Gerald Sakowski說：“CaroSpir將為成年患者，包括吞咽困難或不能吞咽的患者提供方便、有效的液體治療選擇。到目前為止，這些患者經(jīng)常接受由醫(yī)院配制的螺內(nèi)酯液體形式藥物治療，這個(gè)復(fù)合液體的給藥不一致，長期以來一直是醫(yī)生的持續(xù)挑戰(zhàn)。”

       6、Mydayis（ 苯 丙 胺單一實(shí)體混合鹽緩釋膠囊）

       2017年6月20日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了英國制藥商Shire的長效藥物Mydayis（ SHP465，苯 丙 胺單一實(shí)體混合鹽產(chǎn)品），用于13歲及以上注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）患者的治療。Mydayis是一種每日一次的藥物，包含3種不同類型的藥物緩釋珠，該藥不適用于12歲及以下兒童ADHD患者。Shire預(yù)計(jì)，將在今年第三季度將Mydayis推向美國市場。

       Shire公司首席執(zhí)行官Flemming Ornskov表示，Mydayis是該公司持續(xù)耕耘ADHD領(lǐng)域20年來的最新創(chuàng)新產(chǎn)品，此次批準(zhǔn)，將為ADHD群體提供一種每日一次的治療選擇：患者每日服用一顆Mydayis膠囊，從服藥后2-4小時(shí)開始見效，并且療效持續(xù)時(shí)間能長達(dá)16小時(shí)。

       7、Lynparza（奧拉帕尼片劑）

       2017年8月17日，美國FDA宣布批準(zhǔn)阿斯利康（AstraZeneca）的Lynparza（olaparib）片劑（規(guī)格100mg和150mg），用于復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌、或原發(fā)性腹膜癌成人患者的維持治療。這些患者在先前接受鉑類化療后，正處于完全或部分緩解期。

       Lynparza是一種多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑，它可阻斷參與修復(fù)受損DNA的酶。這款藥物適用于高度預(yù)處理的與BRCA基因缺陷相關(guān)的卵巢癌。早在2014年Lynparza膠囊劑（50mg）已被FDA批準(zhǔn)，此次批準(zhǔn)的是新片劑劑型。

       膠囊劑推薦的劑量是400毫克，每天服用兩次?？梢妼?duì)于規(guī)格只有50mg的膠囊劑而言，患者需要每天服用16粒膠囊。如果增加膠囊劑的規(guī)格，膠囊體積將變理更大，更不利于患者的服用，或許是出于這個(gè)問題的考慮，新劑型片劑具有單位制劑的劑量更大，體積更小的優(yōu)勢(shì)。

       “醫(yī)生們?cè)贚ynparza的使用上已經(jīng)有了快3年的經(jīng)驗(yàn)。今天我們很高興帶來這一重要藥物的新制劑形式，造福更廣大的婦女群體，”阿斯利康全球醫(yī)藥開發(fā)執(zhí)行副總裁兼首席醫(yī)學(xué)官Sean Bohen博士說道：“今日的批準(zhǔn)驗(yàn)證了Lynparza背后10多年的辛勤研究。這款全球首個(gè)PARP抑制劑能讓腫瘤學(xué)家在治療選擇上有更大的靈活性。基于最近與默沙東（MSD）的合作，我們將進(jìn)一步為患者帶來更多治療方案。”

       8、AMANTADINE（金剛烷胺緩釋膠囊）

       2017年8月24日，美國FDA批準(zhǔn)了Adamas Pharmaceuticals的新藥Gocovri（amantadine，金剛烷胺，曾用名ADS-5102）緩釋膠囊，用于治療在接受左旋多巴治療的帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)障礙。這是FDA批準(zhǔn)的首款、也是唯一一款用于此適應(yīng)癥的藥物。

       Gocovri是一款有潛力改善這一狀況的藥物。它含有高劑量（274 mg）的金剛烷胺，每天睡前服用一次可以提供持續(xù)一天的高水平金剛烷胺，用于治療一天中會(huì)出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙。

       “Gocovri的獲批是帕金森病治療領(lǐng)域的一個(gè)重大進(jìn)展，它是首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的用于治療帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)障礙的藥物，”堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)學(xué)教授兼堪薩斯大學(xué) 醫(yī)療 系統(tǒng)帕金森病卓越中心主任Rajesh Pahwa博士表示：“值得注意的是，Gocovri是首款在臨床試驗(yàn)中被證明可以同時(shí)減少在服用左旋多巴的帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)障礙和‘關(guān)閉’期的藥物。運(yùn)動(dòng)障礙和OFF時(shí)間的治療在帕金森病醫(yī)療管理中仍是未被滿足的需求，Gocovri的獲批是朝這個(gè)方向邁出的重要一步。”

       9、ADZENYS ER（安非他命口服懸浮液）

       2017年9月15日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了 NEOS THERAPS INC公司的新藥ADZENYS ER（安非他命口服懸浮液）上市，這是一種新劑型。

       ADZENYS ER是一種延長釋放的口服懸浮液，含有大約相等量的立即釋放和延遲釋放的安非他命。ADZENYS ER用于治療6周歲以下注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）患者。

       ADZENYS ER還含有以下非活性成分：純水，山梨醇，丙二醇，黃原膠，天然橙香料，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，聚苯乙烯磺酸鈉，植物油，檸檬酸三乙酯，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，檸檬酸，三氯蔗糖，對(duì)羥基苯甲酸丙酯， 橙色（FD＆C Yellow No.6）和聚乙二醇。

       ADZENYS ER的濃度為每毫升含安非他命1.25毫克，為淺橙色供應(yīng)至金黃色，粘稠，不透明的懸浮液，瓶裝，450毫升/瓶裝。

       Neos Therapeutics（NEOS THERAPS INC）公司專注于開發(fā)延長釋放藥物遞送技術(shù)平臺(tái)（如下圖）和創(chuàng)新的延長釋放產(chǎn)品。 其現(xiàn)有技術(shù)能夠開發(fā)延長釋放藥物的ODT或延長藥物釋放的口服懸浮液配方。

       10、Bydureon BCise（艾塞那肽緩釋注射劑）

       2017 年 10 月 23 日，阿斯利康已經(jīng)宣布美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)了 Bydureon BCise(延長釋放) 注射劑，這是新劑型 Bydureon 的改進(jìn)劑型，為每周一次，單次劑量自動(dòng)注射，用于 2 型糖尿病成人患者使用一個(gè)或多個(gè)口服藥物且控制飲食和鍛煉后仍無法控制血糖，幫助其改善血糖控制。

       與其他類胰高血糖素多肽 - 1(glp - 1) 受體激動(dòng)劑不同的是，Bydureon BCise 有一個(gè)獨(dú)特的、持續(xù)釋放的微球傳遞系統(tǒng)，能夠持續(xù)提供有效成分，幫助患者達(dá)到并保持穩(wěn)定狀態(tài)。這個(gè)創(chuàng)新劑型的 Bydureon BCise 裝置被證明可以降低血糖水平，同時(shí)對(duì)減肥有幫助。

       11、VARUBI（羅拉匹坦注射劑）

       Varubi（Rolapitant）由Tesaro公司開發(fā)，是一種NK-1(神經(jīng)激肽-1)受體拮抗劑，該藥有兩種劑型，口服劑型于2015年 9月1日獲得FDA批準(zhǔn)，聯(lián)合其他止吐劑用于預(yù)防與致吐性癌癥化療（包括但不限于高度致吐性癌癥化療HEC）初次或多次治療相關(guān)的遲發(fā)性惡心及嘔吐。注射劑型于2017年10月25日獲得FDA批準(zhǔn)，規(guī)格為1.8MG/ML，新劑型上市給嘔吐嚴(yán)重不能吞服片劑的患者提供了更好的選擇。

       12、PREXXARTAN（纈沙坦口服液）

       2017年10月30日，CARMEL BIOSCIENCES公司的PREXXARTAN（纈沙坦口服液，規(guī)格為4mg/ml）已獲得美國食品和藥物管理局（“FDA”）的暫時(shí)批準(zhǔn)；在2017年12月19日轉(zhuǎn)為了最終批準(zhǔn)。

       2017年10月31日，Medicure Inc.制藥公司宣布，通過其子公司Medicure International Inc 已經(jīng)獲得在美國及其領(lǐng)土內(nèi)銷售和銷售PREXXARTAN?（纈沙坦）口服溶液的獨(dú)家許可——獲得卡梅爾生物科學(xué)有限公司（“卡梅爾”）七年的授權(quán)，并可延長期限。Medicure預(yù)估于2018年第一季度正式推出PREXXARTAN。

       Medicure已預(yù)付款了10萬美元的許可權(quán)費(fèi)用，并在FDA的最終批準(zhǔn)后支付額外的40萬美元。 卡梅爾公司還將從PREXXARTAN?的凈收入中收取版稅和里程碑費(fèi)用。

       13、Cinvanti (aprepitant) injectable emulsion（阿瑞吡坦注射乳劑）

       2017年11月10日，位于美國圣地亞哥的Heron Therapeutics公司宣布：美國FDA批準(zhǔn)了其新藥CINVANTI（aprepitant）注射式乳劑上市，在接受高度致吐性癌癥化療的患者中預(yù)防和治療相關(guān)的惡心和嘔吐。癌癥患者往往因?yàn)殡y以承受化療的副作用而放棄治療，或影響治療效果，此款抗嘔吐藥的獲批，真真是為正在或準(zhǔn)備化療的癌癥患者帶來福音，癌癥患者再也不用抱著盆痛苦的嘔吐。

       CINVANTI是一款底物P/神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑，也是唯一一款用于該適應(yīng)癥的無聚山梨醇酯80靜脈注射型配方。在兩項(xiàng)關(guān)鍵的隨機(jī)、交叉的生物等效性試驗(yàn)中，研究人員確定了CINVANTI的療效。

       14、TEKTURNA（阿利吉侖口服丸劑）

       2017年11月24日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了NODEN PHAR MA公司的TEKTURNA（阿利吉侖口服丸劑）上市。

       阿利吉侖為第二代腎素抑制劑，是新一代非肽類腎素阻滯藥，能在第一環(huán)節(jié)阻斷RAS系統(tǒng)，降低腎素活性，減少AngII和醛固酮的生成，不影響緩激肽和前列腺素的代謝，起到降血壓和治療心血管疾病的作用。其片劑劑型已經(jīng)于2007年被批準(zhǔn)。

       這次批準(zhǔn)的是阿利吉侖人新劑型口服丸劑， 每個(gè)藥丸含有3.125mg阿利吉侖，相當(dāng)于3.45mg阿利吉侖半富馬酸鹽，每37.5mg口服藥丸的劑量相當(dāng)于41.44mg阿利吉侖半富馬酸鹽。37.5mg藥丸被裝在一個(gè)羥丙甲纖維素膠囊殼中，羥丙甲纖維素膠囊殼不參與給藥，只作為容器，服用時(shí)把藥丸倒出，且不可以嚼碎藥丸。

       15、Sublocade（丁 丙 諾 啡 緩釋注射液）

       2017年11月30日，（FDA）已經(jīng)授予了Indivior公司旗下Suboxone每月注射版本的銷售權(quán)利，這無疑為該公司在阿 片成癮市場上的表現(xiàn)有很大的幫助。

       這種藥物將以商品名Sublocade（RBP-6000）銷售，是一種每月注射的丁 丙 諾 啡 ，其中含有溫和的阿 片類藥物，以幫助吸毒者逐漸戒除阿 片類藥物。該藥物旨在作為治療計(jì)劃（包括咨詢和社會(huì)心理支持）的一部分。

       美國FDA局長Scott Gottlieb醫(yī)學(xué)博士表示：“每個(gè)尋求阿 片類藥物障礙治療的人都應(yīng)該有機(jī)會(huì)獲得最適合臨床需求的治療方法，并結(jié)合咨詢和社會(huì)心理支持，作為綜合康復(fù)計(jì)劃的一部分。作為我們正在進(jìn)行的支持阿 片類藥物成癮患者治療工作的一部分。FDA計(jì)劃發(fā)布相關(guān)指導(dǎo)意見，以加速開發(fā)新的阿 片藥物成癮治療方案。我們將繼續(xù)努力推動(dòng)和批準(zhǔn)更廣泛使用的、安全有效的療法來治療成癮癥狀。”

       16、LONHALA MAGNAIR（格隆溴銨吸入溶液）

       2017年12月5日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)格隆溴銨吸入溶液（25微克，兩次/天）（Lonhala Magnair，Sunovion Pharmaceuticals），也稱SUN-101 /eFlow?，用于維持治療慢性阻塞性肺?。–OPD）成人氣流阻塞，包括慢性支氣管炎和/或肺氣腫。

       Lonhala Magnair 是FDA批準(zhǔn)用于治療COPD的第一種霧化長效毒蕈堿拮抗劑（LAMA）。 Sunovion在新聞稿中表示，這是PARI Pharma GmbH開發(fā)的Magnair eFlow技術(shù)系統(tǒng)被首次使用。

       該公司表示：“這項(xiàng)技術(shù)是一種幾乎無聲的，便攜式的封閉系統(tǒng)霧化器，設(shè)計(jì)用于在兩到三分鐘內(nèi)遞送藥物，并允許人們?cè)谑褂迷撛O(shè)備時(shí)正常呼吸。