通過查閱 FDA 官網(wǎng)及有關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié) FDA 仿制藥生物等效性研究管理體制。FDA 仿制藥生物等效性研究管理體系不斷更新完善，在仿制藥管理的大整體中，目前 FDA 有較為科學(xué)完善的仿制藥生物等效性研究的管理體系。我國仿制藥生物等效性研究管理起步晚、發(fā)展緩慢，仿制藥生物等效性研究管理工作的系統(tǒng)化、科學(xué)性、專業(yè)性均有待提高。我國應(yīng)建立仿制藥申請生物等效性審評專門機(jī)構(gòu)、遵循科學(xué)合理的生物等效性審評標(biāo)準(zhǔn)、完善生物等效性研究指導(dǎo)原則、明確生物等效性試驗數(shù)據(jù)資料內(nèi)容等，促進(jìn)我國仿制藥生物等效性研究管理更加科學(xué)與完善。

       我國仿制藥的質(zhì)量和安全有效性一直是監(jiān)管重點，為解決仿制藥與原研藥之間的差距問題而提出的“仿制藥一致性評價”正如火如荼的進(jìn)行中，同時明確了仿制藥體內(nèi)生物等效是判斷仿制藥與原研藥質(zhì)量和療效一致的金標(biāo)準(zhǔn)。生物等效性(bioequivalence，BE)是指，在相似的試驗條件及合理試驗設(shè)計前提下，給予相同劑量的藥物等效體或替代體，其活性成分或活性基團(tuán)在藥物作用部位的吸收速度和程度不存在顯著差異。

       BE的作用是證實等量同種藥物的2種制劑生物利用度完全相同，最終使得在替換使用相關(guān)的2種制劑時，具有相同的有效性和安全性。目前國際公認(rèn)BE研究是證明仿制藥與原研藥生物等效的金標(biāo)準(zhǔn)，本研究針對FDA仿制藥BE研究管理的發(fā)展情況、當(dāng)前 BE研究指南體系進(jìn)行分析介紹，為我國仿制藥BE研究管理發(fā)展提供借鑒。

       1FDA仿制藥生物等效性研究管理發(fā)展情況

       BE的起源

       FDA對仿制藥生物等效性關(guān)注起源于其對藥品有效性的關(guān)注，可追溯到1962年FDA通過的《Kefauver-Harris Amendment》 藥品修訂案。該修訂案要求,對于1938—1962 年只證明了安全性且已經(jīng)生效的“告知式”的新藥申請，必須補(bǔ)充證明藥品的有效性。1962年后FDA又提出了簡化新藥申請(abbreviated new drug application，ANDA)，允許仿制藥的申報基于FDA已經(jīng)通過并公布的原研藥的安全性和有效性數(shù)據(jù)以及通過藥效研究實施方案所進(jìn)行的審評和批準(zhǔn)，無需提交全面的臨床研究資料，只需證明仿制藥與原研藥具有生物等效性，由此提出了生物等效性的說法，此為生物等效性研究的萌芽階段。

       BE的地位鞏固

       科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步使定量測定生物體液內(nèi)藥物和藥物代謝物成為可能，F(xiàn)DA在1965—1976年對仿制藥進(jìn)行了科學(xué)評價，1974年FDA生物等效性調(diào)查小組發(fā)布調(diào)查報告表明，在藥典標(biāo)準(zhǔn)、GMP指導(dǎo)原則、監(jiān)管、治療療效的差異、制造商、產(chǎn)品質(zhì)量等方面突出體現(xiàn)了生物等效性的重要程度?；诳茖W(xué)的進(jìn)步以及鼓勵仿制藥上市的考慮，同時又不影響新藥研發(fā)的積極性，1984年FDA通過了《藥品價格競爭與專利期補(bǔ)償法案》，最系統(tǒng)化的提出了生物等效性研究。

       BE 的提出基于2個假設(shè)，一是生物等效性是藥品安全性和有效性的一個良好的替代指標(biāo)，另一個是在健康人群中取得生物等效性研究數(shù)據(jù)對患者是等同的。雖然在健康人群中進(jìn)行的BE研究數(shù)據(jù)并不能完全等同于患者，但在當(dāng)時這種假設(shè)具有劃時代意義。仿制藥研發(fā)企業(yè)不需要再重復(fù)原研藥企業(yè)已進(jìn)行的Ⅰ～Ⅲ期人體臨床安全性和有效性試驗，僅需在提交ANDA申請時向FDA提供與參比制劑的生物等效性研究數(shù)據(jù)。

       在批準(zhǔn)ANDA時， FDA會同時決定該仿制藥是否“治療等效”于參比品，給予評級， 并公布在《通過等效性評估獲得批準(zhǔn)的藥物名單》(《橙皮書》)中。《藥品價格競爭與專利期補(bǔ)償法案》的提出，創(chuàng)造了仿制藥的現(xiàn)代審批體系，同時仿制藥生物等效性地位得以確立與鞏固。

       BE發(fā)展完善

       1984后BE地位確立，但是當(dāng)時BE研究理論并不十分完善，監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)于生物等效性的詳細(xì)研究方法、配套指導(dǎo)原則和監(jiān)管體系尚不全面，BE研究數(shù)據(jù)造假、用原研樣品替換仿制藥樣品、監(jiān)管機(jī)構(gòu)人員腐敗等問題造成了FDA歷史上的仿制藥丑聞。仿制藥丑聞事件后，F(xiàn)DA在生物等效性實驗數(shù)據(jù)管理方面給予高度重視，強(qiáng)調(diào)生物等效性研究的措施包括建立留樣要求、經(jīng)濟(jì)利益披露要求和增加對從事仿制藥生物等效性研究的合同研究組織(CRO)的檢查活動，保證了申報數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

       1990年FDA正式成立了仿制藥部(OGD)，下設(shè)2個BE室。為保證仿制藥生產(chǎn)商能夠順利完成仿制藥生物等效性研究，F(xiàn)DA制定了《藥物體內(nèi)生物等效性試驗指導(dǎo)原則》，于1992年7月1日生效，并收載于1995年出版的美國藥典(USP)第23版。該指導(dǎo)原則是關(guān)于一般藥動學(xué)和生物等效性資料的統(tǒng)計學(xué)分析，主要包括兩部分：一部分是關(guān)于生物等效性試驗的指導(dǎo)原則，另一部分是幾個具體藥物的生物利用度的實驗規(guī)程。至此，生物等效性研究便有章可循。隨著科學(xué)的發(fā)展及認(rèn)知的不斷提升，F(xiàn)DA又相繼頒布了關(guān)于生物等效性研究方法、審評標(biāo)準(zhǔn)、資料數(shù)據(jù)等方面的多項指南，并發(fā)布了很多具體藥物BE研究指南，可操作性強(qiáng)，F(xiàn)DA在仿制藥BE研究管理方面一直走在世界前列。

       2目前FDA仿制藥生物等效性受理審批

       在美國仿制藥申請生產(chǎn)企業(yè)可以提交ANDA，施行“一報一批”，申報者可直接進(jìn)行BE研究，為了避免不必要或不恰當(dāng)?shù)难芯浚現(xiàn)DA 建議申請人計劃開展BE研究之前，可以提交研究試驗方案進(jìn)行咨詢，許多藥物也會進(jìn)行BE預(yù)實驗，F(xiàn)DA將對研究設(shè)計是否恰當(dāng) 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是否恰當(dāng)以及擬定化學(xué)和分析方法是否充分進(jìn)行審核，如果合理即可進(jìn)行，如果存在問題將會給出改進(jìn)意見，并且FDA接受所有符合GCP的CRO實驗數(shù)據(jù)。

       ANDA申請包括申報材料受理和評審2個階段。申報材料受理時要核實BE研究的完整性，如不完整申請人將會收到“拒收”信，拒收信上將列出BE研究有所遺漏的資料。通過申報受理后進(jìn)入申報材料評審階段，此階段中也包括對BE研究的深入評審。FDA要求申報者提供片劑、膠囊劑、肌內(nèi)注射劑等具有潛在生物利用度問題的BE試驗詳細(xì)數(shù)據(jù)資料。

       同時FDA也允許申報者對口服液體、靜脈注射針劑、滴眼劑等生物利用度明確的劑型進(jìn)行BE減免。這種情況下，僅申報其仿制藥品和參照藥的配方和溶解度對比即可。還有些藥品，例如透皮制劑，則要求做直接有效性的臨床效果對比。

       3FDA仿制藥申請生物等效性研究指南

       FDA有一系列較為細(xì)致、具體和嚴(yán)格的關(guān)于開展BE研究的指導(dǎo)原則，包括一般性指南和具體藥品BE評估指南。

       一般性指南

       2002年，F(xiàn)DA頒布了《食物對生物利用度的影響以及餐后生物等效性研究指南》。2003年，F(xiàn)DA頒布了《口服制劑生物利用度/生物等效性(BA/BE)研究的總體考慮指南》，且針對具體藥物FDA均給出了非常詳盡的指導(dǎo)意見。

       2013年12月FDA又頒布了《以藥動學(xué)為終點評價指標(biāo)的仿制藥生物等效性研究指南》，該指南修訂并替代了上述2個指南中有關(guān)仿制藥BE研究的內(nèi)容。不僅如此，F(xiàn)DA還頒布了許多關(guān)于生物等效性方面的指南(詳見表1)，包括研究方法、生物樣品的處理和保存、統(tǒng)計分析、方法驗證、數(shù)據(jù)資料提交、安全、生物等效性研究的豁免等方面，形成了較為完整的仿制藥生物等效性研究管理體系。

       特定藥物的生物等效性指南數(shù)據(jù)庫

       FDA在官網(wǎng)公布特定具體藥品品種BE評估的建議和要求，公眾可以發(fā)表意見和建議，并逐月公布最新公布的指南的草案要求和最終要求；每當(dāng)新的指南公布，F(xiàn)DA發(fā)表通告在Federal Ｒegister(FD)上以便于告知公眾，并給予公眾一個時間段，對此指南發(fā)表意見和建議供FDA斟酌采納，采納的建議將會被納入該藥物BE評估的最終指南中；后期也會對BE評估指南進(jìn)行修正，以確保公眾能夠得到指南的最新要求；截至2016年7月FDA已公布了1400多份特定具體藥物的生物等效性評估要求，該工作仍在進(jìn)行之中。

       4FDA仿制藥申請生物等效性研究與評價

       合理的仿制藥生物等效性的研究方法是BE成功的關(guān)鍵，大體分為體內(nèi)和體外的方法進(jìn)行衡量。FDA的公開數(shù)據(jù)庫可供ANDA申請人參考，并可以與他們進(jìn)行溝通來選擇合適的方法，但是需要申請人明確的部分包括:研究目的、可獲得的分析方法以及藥物性質(zhì)等。FDA按照“準(zhǔn)確性、敏感性和可復(fù)制性”從高到低排序，給出了以下可接受的用于確定生物利用度或生物等效性的體內(nèi)和體外方法:

       ①不同時間人體體內(nèi)檢測到的活性成份、活性部分以及活性代謝物在全血、血漿、 血清或其他適當(dāng)?shù)纳矬w液中的濃度。

       ②不同時間人體體內(nèi)檢測活性部分以及活性代謝物的尿液濃度。

       ③不同時間人體體內(nèi)檢測活性部分以及活性代謝物的適當(dāng)藥效。

       ④良好的對照用于證明藥物的安全性和有效性的生物利用度臨床試驗，或用于證明生物等效性的設(shè)計恰當(dāng)?shù)谋容^臨床試驗。

       ⑤FDA可以接受的確保人體體內(nèi)生物利用度且目前可以采用的體外測試(通常是溶解速率測試) 。

       ⑥FDA認(rèn)為足以檢測生物利用度或證明生物等效性的其他方法。在上述研究方法中，以藥動學(xué)研究方法準(zhǔn)確度、精確度和重復(fù)性最為良好，效力。一般情況下，體內(nèi)生物利用度研究是在標(biāo)準(zhǔn)條件下在正常成年人群中進(jìn)行，其基本設(shè)計取決于以下因素:待回答的科學(xué)問題、待檢測的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和劑型的性質(zhì)、分析方法的可用性以及在人體內(nèi)做測試的利益-風(fēng)險考量。

       根據(jù)藥物特點，可選用:

       ①兩制劑、兩序列、兩周期、單劑、交叉試驗設(shè)計。

       ②單 劑、平行試驗設(shè)計。

       ③重復(fù)序列設(shè)計。

       對于一般藥物，推薦選用第1種試驗設(shè)計，納入健康志愿者參與研究。在這種設(shè)計中，每位受試者依照隨機(jī)順序服用受試制劑和參比制劑。對于半衰期較長(＞24h)的藥物，可選擇第2種試驗設(shè)計，即每個制劑分別在具有相似人口學(xué)特征的兩組受試者中進(jìn)行試驗。第3種試驗設(shè)計是前2種的備選方案，重復(fù)序列設(shè)計是指將同一制劑重復(fù)給予同一受試者，可設(shè)計為部分重復(fù)(單制劑重復(fù)，即三交叉)或完全重復(fù)( 兩制劑均重復(fù)，即四交叉)。重復(fù)序列設(shè)計在藥物變異性較高的情況下很有用，優(yōu)勢在于納入較少的受試者進(jìn)行試驗，即可獲得相似的統(tǒng)計效力。

       對于上述3種試驗設(shè)計，推薦采用藥動學(xué)參數(shù)的均值進(jìn)行生物等效性統(tǒng)計分析( average BE)。FDA關(guān)于生物等效性的接受標(biāo)準(zhǔn)為，如果仿制藥的吸收速率和程度在參比品的 80%～125%(根據(jù)曲線下面積或峰濃度參數(shù)衡量)，則可認(rèn)為仿制藥和參比品的生物利用度沒有明顯不同，可認(rèn)為具有生物等效性。

       5FDA 關(guān)于生物等效性研究數(shù)據(jù)資料提交

       FDA為了保證審評工作的效率，指導(dǎo)申請人在申請時如何提交相關(guān)的材料及數(shù)據(jù)。OGD鼓勵申請人根據(jù)藥品注冊國際協(xié)調(diào)會議(ICH)對于人用藥物的注冊技術(shù)要求，即通用技術(shù)文件(CTD)的格式，提交ADNA。格式根據(jù)科學(xué)的原則設(shè)計為5大模塊，其中模塊2的 ANDA 應(yīng)該包含藥品質(zhì)量的高度總結(jié)和生物等效性表格。生物等效性數(shù)據(jù)表的說明可以在 FDA 官網(wǎng)上找到。模塊5是臨床研究報告，對于ADNA，生物等效性信息在這個部分體現(xiàn)，包括: ① 生物等效性研究。② 體外-體內(nèi)相關(guān)性研究。③ 生物分析方法開發(fā)。模塊 5 中也包括案例報告，包括不良反應(yīng) /事件報告 。

       6啟示

       基于我國目前仿制藥管理的現(xiàn)狀以及存在的問題，非常有必要加強(qiáng)對仿制藥生物等效性研究管理工作，我們可以在 FDA 的經(jīng)驗基礎(chǔ)上， 從仿制藥申請生物等效性注冊管理、 生物等效性研究指南制定、 試驗數(shù)據(jù)資料提交等方面入手，探索我國仿制藥生物等效性研究管理方法， 從而促進(jìn)我國仿制藥管理的科學(xué)發(fā)展。

       建立仿制藥生物等效性審核科室、引入國際人才

       我國仿制藥申請數(shù)量巨大、占比很高，目前國家審評審批嚴(yán)重積壓， 而我國卻沒有專門的仿制藥審評審批機(jī)構(gòu)，所以目前簡化仿制藥申請程序，建立獨立仿制藥審評機(jī)構(gòu)十分必要。生物等效性的審查是簡化仿制藥申請程序的關(guān)鍵部分， 我們可以學(xué)習(xí)美國 FDA 在仿制藥獨立審評部門下設(shè)仿制藥生物等效性辦公室，負(fù)責(zé)生物等效性研究的全面審查，并負(fù)責(zé)技術(shù)指導(dǎo)原則制定。

       無論是否設(shè)立專門的生物等效性審評辦公室，啟用有經(jīng)驗的專業(yè)技術(shù)審評人才將尤為重要。尤其是《中華人民共和國藥典》 (2015版) 《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導(dǎo)原則》中生物等效性接受標(biāo)準(zhǔn)已與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌，引進(jìn)國外有經(jīng)驗的技術(shù)人才對新標(biāo)準(zhǔn)下的生物等效性試驗進(jìn)行審批和指導(dǎo)將成為必須， 以保證生物等效性研究審查的科學(xué)性和專業(yè)性。申請人也可以與專家直接進(jìn)行高效的溝通，提高生物等效性研究的質(zhì)量，加快審評審批的速率。

       適當(dāng)放開生物等效性試驗研究限制

       雖然目前我國仿制藥已實行“一報一批”，但是生物等效性試驗卻仍然需要進(jìn)行備案，美國 FDA 制定了特定藥品品種的生物等效性研究指南，生物等效性研究不需要備案，但是申請人可以就關(guān)于生物等效性實驗的實施情況以及進(jìn)行生物等效性預(yù)實驗向 FDA 進(jìn)行詢問，以免進(jìn)行不必要和不恰當(dāng)?shù)难芯俊?/p>

       所以我國可以鼓勵申請人在生物等效性備案時進(jìn)行生物等效性預(yù)實驗，并與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通達(dá)到生物等效性備案的簡化，也能防止企業(yè)進(jìn)行不必要和不恰當(dāng)?shù)难芯?。仿制藥的安全性多?shù)已得到臨床驗證，在我國現(xiàn)有條件下，建議時機(jī)成熟時也可以考慮取消生物等效性備案， 建立生物等效性品種研究指導(dǎo)原則，簡化許可程序更有利于申請人根據(jù)生物等效性結(jié)果確定真正意義上藥學(xué)等效的穩(wěn)定的處方工藝。

       同時，也建議學(xué)習(xí)美國接受符合GCP的臨床研究機(jī)構(gòu)的生物等效性試驗結(jié)果，采用備案制，取消生物等效性臨床研究機(jī)構(gòu)GCP認(rèn)證的限制，這將能夠保證在仿制藥一致性評價期間生物等效性試驗的正常展開，降低生物等效性試驗費用的同時，確保申請人有足夠的資金進(jìn)行充分的生物等效性研究，提高仿制藥與原研藥質(zhì)量和療效一致性的成功率，并逐漸形成仿制藥生物等效性研究的常態(tài)化管理。

       科學(xué)指導(dǎo)我國生物等效性研究

       CFDA有科學(xué)合理引導(dǎo)仿制藥生物等效性研究的責(zé)任，也可以控制生物等效性研究的審評工作難度，針對申報者，CFDA可以根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)和申報關(guān)注重點等建立科學(xué)合理的指南。生物等效性研究的通用指南是仿制藥普適原則，要在科學(xué)的基礎(chǔ)上具有一定的引導(dǎo)作用。

       目前我國關(guān)于生物等效性研究的指南有2016年3月CFDA發(fā)布的《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和2016年5月發(fā)布的《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則》， 主要是針對生物等效性研究方法及生物等效性豁免。在數(shù)據(jù)資料方面，僅在10年之前的藥審中心電子刊物上提出了對生物等效性資料的要求說明。

       此外， 我國目前缺乏生物等效性試驗生物樣品的處理和保存、統(tǒng)計分析、方法驗證等方面的專門指南，建議參考美國FDA并結(jié)合目前科學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀，擬定專門的指南來指導(dǎo)申請人進(jìn)行科學(xué)的生物等效性研究和資料提交。

       除卻通用的指南外，CFDA也可以學(xué)習(xí)FDA制定具體品種的統(tǒng)一的生物等效性研究指南， 目前可以直接引用FDA具體品種的技術(shù)指南，無需進(jìn)行重復(fù)的科學(xué)研究。但是一定要建立具體產(chǎn)品的生物等效性指南發(fā)布體系和理念，為后期能夠發(fā)布自主研究撰寫的具體產(chǎn)品生物等效性指南做好鋪墊。比如從草案的發(fā)布，公眾意見和建議的征求，斟酌采納公眾意見和建議，完善最終的指南，后期指南修正等一系列程序要有合理的設(shè)置，以確保公眾能夠及時了解指南的最新要求，指導(dǎo)進(jìn)行科學(xué)的生物等效性研究。

       明確生物等效性試驗數(shù)據(jù)資料要求

       CFDA于 2015 年11月發(fā)布了《關(guān)于征求化學(xué)仿制藥CTD格式申報資料撰寫要求意見的通知》， 列有生物等效性試驗CTD資料格式要求。隨后，CFDA于2016年5月發(fā)布的《化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求(試行)》中， 正式明確了生物等效性數(shù)據(jù)資料按照CTD格式提交的要求，體現(xiàn)了監(jiān)管機(jī)構(gòu)力爭生物等效性研究科學(xué)性和全面性規(guī)范的決心。

       但其目前并無廣泛應(yīng)用，甚至于目前可能尚不存在按CTD格式申報的仿制藥申請，其在實際應(yīng)用中的適用性和可能出現(xiàn)的問題還需要一定的積累，建議CFDA建立生物等效性試驗申報資料應(yīng)用的評估體系，為全面施行ICH的CTD資料做充分的鋪墊和準(zhǔn)備。

       此外，除了生物等效性資料內(nèi)容和格式的要求，我們還應(yīng)考慮制定相關(guān)生物等效性試驗科學(xué)管理的規(guī)定，對于如何保證生物等效性試驗數(shù)據(jù)的真實性、準(zhǔn)確性和完整性進(jìn)行科學(xué)合理的指導(dǎo)，避免因管理失誤或數(shù)據(jù)造假導(dǎo)致批準(zhǔn)的仿制藥實際上與原研藥不等效。

       7結(jié)語

       生物等效性試驗是評價仿制藥與原研藥質(zhì)量和療效一致性的重要方法，試驗方法的科學(xué)性、評價標(biāo)準(zhǔn)的適用性、數(shù)據(jù)資料的規(guī)范性直接影響對仿制藥質(zhì)量和療效評價的準(zhǔn)確性， 這需要藥監(jiān)部門對申請者進(jìn)行生物等效性研究的科學(xué)管理、 引導(dǎo)和監(jiān)督。

       從生物等效性試驗由審批制改為備案制以及重要指導(dǎo)原則的發(fā)布可以看出我國藥監(jiān)部門的努力和決心，但離科學(xué)的管理尚存在差距。美國的仿制藥生物等效性研究管理制度值得我們借鑒，建議在符合中國國情的情況下能有調(diào)整和突破， 完善生物等效性研究管理制度將有助于提高我國仿制藥質(zhì)量和療效，促進(jìn)我國仿制藥的應(yīng)用，保護(hù)患者健康的同時減輕用藥負(fù)擔(dān)。