對(duì)很多患者來(lái)說(shuō)，一些藥物有可能終止嚴(yán)重癥狀進(jìn)展或是挽救生命，早一天用上就早一天有可能獲得生命的希望。 “我們這個(gè)群體對(duì)‘同情用藥’關(guān)注已久，也有病友曾嘗試到海外獲取‘同情用藥’”,罕見(jiàn)病發(fā)展中心創(chuàng)始人黃如方介紹。2017年8月，該中心曾組織了一個(gè)包括病友和醫(yī)護(hù)人員、企業(yè)代表的小型研討會(huì)，介紹了“同情用藥”制度。“當(dāng)時(shí)我們認(rèn)為在中國(guó)實(shí)現(xiàn)‘同情用藥’還不太容易，沒(méi)想在4個(gè)月后就看到了希望。”

       2017年12月20日， 國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布《拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥物管理辦法》(征求意見(jiàn)稿)(以下簡(jiǎn)稱《征求意見(jiàn)稿》)，擬允許在一些特定情況下，給急需的患者在開(kāi)展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)使用尚未得到批準(zhǔn)上市的藥物。這被業(yè)內(nèi)人士視作建立中國(guó)版“同情用藥”制度的信號(hào)。

       多點(diǎn)出擊控風(fēng)險(xiǎn)

       對(duì)“同情用藥”也不乏擔(dān)心的聲音：未經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥物直接給到患者，要“冷思考”，要“且行且珍重”。事實(shí)上，“同情用藥”制度在國(guó)際上踐行多年，已經(jīng)積累了相當(dāng)豐富的經(jīng)驗(yàn)。在方恩(天津)醫(yī)藥發(fā)展有限公司董事長(zhǎng)張丹看來(lái)，“《征求意見(jiàn)稿》充分借鑒了國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，從多個(gè)方面來(lái)防范風(fēng)險(xiǎn)”。

       在《征求意見(jiàn)稿》中，企業(yè)、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、監(jiān)管方都必須承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任，從而限度降低風(fēng)險(xiǎn)：

       對(duì)企業(yè)來(lái)說(shuō)，除了提交該藥物安全有效的證據(jù)外，還需要制定嚴(yán)格的操作規(guī)程，參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)，監(jiān)督拓展性臨床試驗(yàn)的進(jìn)行。

       對(duì)研究者來(lái)說(shuō)，除了掌握患者病情及進(jìn)展情況外，還要為患者使用藥物的“獲益大于風(fēng)險(xiǎn)”背書(shū)。同時(shí)，研究者也是知情同意告知和不良反應(yīng)事件收集兩項(xiàng)關(guān)鍵任務(wù)的負(fù)責(zé)人。

       對(duì)藥審中心來(lái)說(shuō)，除了評(píng)估企業(yè)提供的相關(guān)資料外，還需要平衡新藥上市時(shí)間對(duì)患者需求滿足程度的影響，如果拓展性臨床試驗(yàn)影響到注冊(cè)臨床試驗(yàn)的順利開(kāi)展，則藥審中心有權(quán)要求停止拓展性臨床試驗(yàn)。

       “《征求意見(jiàn)稿》的目的是鼓勵(lì)突破性創(chuàng)新，讓成果早日惠及患者。但為了防止‘濫用’，《征求意見(jiàn)稿》結(jié)合中國(guó)國(guó)情，提出一些限制性措施，以保障各方權(quán)益。比如說(shuō)，不同于某些國(guó)家的做法，我國(guó)拓展性臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)人僅有注冊(cè)申請(qǐng)人，而大多數(shù)注冊(cè)申請(qǐng)人是企業(yè)。”中國(guó)醫(yī)藥科技成果轉(zhuǎn)化中心主任芮國(guó)忠認(rèn)為，這一方面是考慮到我國(guó)患者對(duì)新藥信息的獲悉不一定及時(shí)、準(zhǔn)確；另一方面也是因?yàn)槿绻l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)的應(yīng)對(duì)能力大于患者個(gè)體。

       值得一提的是，《征求意見(jiàn)稿》分別說(shuō)明了注冊(cè)申請(qǐng)人、研究者和藥審中心在不良反應(yīng)事件中的角色，從而構(gòu)建起保護(hù)患者的完整閉環(huán)，“這點(diǎn)甚至ICH(國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì))成員國(guó)日本都尚未做到。”一位業(yè)內(nèi)人士告訴記者。

       權(quán)衡利益與隱患

       對(duì)企業(yè)來(lái)說(shuō)，是否開(kāi)展“同情用藥”，需要充分權(quán)衡利益與隱患。

       芮國(guó)忠認(rèn)為，拓展性臨床試驗(yàn)事實(shí)上有助于企業(yè)降低研發(fā)成本。“開(kāi)展拓展性臨床試驗(yàn)的企業(yè)可以從患者身上獲得有用的數(shù)據(jù)，這對(duì)藥品的開(kāi)發(fā)和適應(yīng)證選擇是有幫助的，尤其在國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)費(fèi)用上升的大環(huán)境下，獲取更多的藥物對(duì)人體的實(shí)用性數(shù)據(jù)，其實(shí)是有助于降低成本的。”

       “企業(yè)能從拓展性臨床試驗(yàn)中間接獲益。” 張丹說(shuō)，拓展性臨床試驗(yàn)對(duì)企業(yè)的吸引力在于：一方面，源于“同情用藥”患者的數(shù)據(jù)能為企業(yè)補(bǔ)充安全性數(shù)據(jù)庫(kù)所需要的數(shù)據(jù)——這是藥品獲批的三個(gè)關(guān)鍵數(shù)據(jù)之一。另一方面，如果按照GCP的要求認(rèn)真執(zhí)行，收集到的數(shù)據(jù)能給企業(yè)后續(xù)研發(fā)提供思路，使企業(yè)避開(kāi)可能的失誤，優(yōu)化后續(xù)臨床試驗(yàn)。此外，在拓展性臨床試驗(yàn)中，倫理委員會(huì)、醫(yī)院和醫(yī)護(hù)人員都對(duì)試驗(yàn)產(chǎn)品有了了解，這有利于進(jìn)一步促成企業(yè)與醫(yī)院在藥品臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)和上市后使用階段的合作。

       張丹提醒企業(yè)，開(kāi)展拓展性臨床試驗(yàn)需要企業(yè)投入大量的金錢和精力。企業(yè)要進(jìn)行臨床試驗(yàn)倫理申報(bào)、設(shè)計(jì)給藥方案，還要建立一整套系統(tǒng)來(lái)監(jiān)測(cè)并上報(bào)患者的相關(guān)數(shù)據(jù)及不良事件。

       此外，能否掌控醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展“同情用藥”的具體情況，也給企業(yè)帶來(lái)相當(dāng)?shù)目简?yàn)。“在Ⅰ期~Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，企業(yè)對(duì)藥品的研究是循序漸進(jìn)的，能依據(jù)前一個(gè)環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)及時(shí)調(diào)整后續(xù)環(huán)節(jié)的試驗(yàn)用藥的用量。但拓展性臨床試驗(yàn)是一個(gè)跨越式的環(huán)節(jié)，在研藥品被直接用作治療用藥，企業(yè)對(duì)于藥品的用量、用法存在顧慮，也擔(dān)心如果臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)使用藥物不當(dāng)，會(huì)對(duì)研發(fā)帶來(lái)反作用。”芮國(guó)忠補(bǔ)充道。

       在國(guó)外，不乏因“同情用藥”的意外事件導(dǎo)致產(chǎn)品正常研發(fā)推遲的案例。以美國(guó)加州藥企CytRx為例，因一名患者納入“同情用藥”項(xiàng)目后死亡，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)對(duì)相關(guān)產(chǎn)品的一項(xiàng)臨床研究發(fā)出了“部分暫停”的命令。盡管該公司澄清，“這名患者在入組前就患有晚期癌癥，并不符合公司任何一項(xiàng)臨床研究的入組標(biāo)準(zhǔn)”，但仍需重新修改該產(chǎn)品的所有臨床方案，包括制定新的入組/排除標(biāo)準(zhǔn)和患者篩查評(píng)估程序，給藥前進(jìn)行血清檢測(cè)等。兩個(gè)月后，F(xiàn)DA才解除了上述限制。

       芮國(guó)忠提醒，如果企業(yè)確定要開(kāi)展拓展性臨床試驗(yàn)，企業(yè)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須就責(zé)任界定提前進(jìn)行協(xié)商并形成協(xié)議，以免最糟糕的情況發(fā)生后，雙方推諉責(zé)任。“我的建議是，如果問(wèn)題出在藥品質(zhì)量上，則企業(yè)負(fù)責(zé)；如果是由于使用不當(dāng)發(fā)生傷害，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)要擔(dān)責(zé)。”

       準(zhǔn)確劃分責(zé)任的前提是要保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)，因此有必要對(duì)拓展性臨床試驗(yàn)進(jìn)行全鏈條的稽查，嚴(yán)防數(shù)據(jù)造假。“在監(jiān)管部門嚴(yán)查臨床數(shù)據(jù)造假、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定改為備案管理后，企業(yè)應(yīng)該選擇與那些愿意接受企業(yè)監(jiān)督的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)合作。”張丹說(shuō)。

       培訓(xùn)教育正當(dāng)時(shí)

       在張丹看來(lái)，相關(guān)機(jī)構(gòu)要從現(xiàn)在就開(kāi)始為患者、企業(yè)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)介紹國(guó)外“同情用藥”的案例，讓他們做好開(kāi)展拓展性臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)備。

       開(kāi)展拓展性臨床試驗(yàn)最為關(guān)鍵的是，患者的權(quán)益必須得到充分保護(hù)。一方面，接受“同情用藥”的患者不是一般的受試者，而是正面臨嚴(yán)重生命威脅的患者，其中部分患者更是因生理原因無(wú)法進(jìn)入臨床試驗(yàn)組的特殊群體；另一方面，用作治療的藥物還是臨床試驗(yàn)產(chǎn)品，治療的結(jié)果具有不確定性。在這種情況下，企業(yè)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須在倫理上有更充分的考量。北京大學(xué)醫(yī)學(xué)人文研究院教授叢亞麗認(rèn)為，必須強(qiáng)化對(duì)患者的告知程序，不要讓簽署知情同意書(shū)變成一種形式。在此之前，還要為患者建立多重保護(hù)措施。比如，為患者開(kāi)展“同情用藥”的臨床醫(yī)生或研究者必須對(duì)相關(guān)藥品有著充分了解；同時(shí)，為了防止判斷失誤，還必須有一個(gè)機(jī)構(gòu)來(lái)對(duì)患者用藥的合理性進(jìn)行審核，以保護(hù)患者。“倫理委員會(huì)是一個(gè)可選機(jī)構(gòu)，或可考慮效仿國(guó)外的做法，成立專門的‘同情用藥’咨詢委員會(huì)。”叢亞麗說(shuō)。

       “患者自身也要對(duì)‘同情用藥’有充分的認(rèn)識(shí)。”黃如方認(rèn)為，患者教育必須跟上?；颊呒捌浼覍傩枰涌陀^地看待“同情用藥”，勇于承擔(dān)可能的風(fēng)險(xiǎn)。“在企業(yè)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)患者設(shè)置完善的保護(hù)措施的基礎(chǔ)上，如果最糟糕的情況發(fā)生，不能把所有的責(zé)任都推到企業(yè)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)身上。”在他看來(lái)，如果苛求企業(yè)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)承擔(dān)不適當(dāng)?shù)呢?zé)任，可能會(huì)打擊企業(yè)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展拓展性臨床試驗(yàn)的積極性，使患者群體獲得救助的機(jī)會(huì)減少。