TGF-β信號(hào)通路在小鼠胚胎發(fā)育中扮演著重要的角色，包括胚胎模式建立，細(xì)胞命運(yùn)確定和動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)等，并且還影響胚胎干細(xì)胞的多能性和分化功能。經(jīng)典的TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)主要通過(guò)Smad2/3與Smad4形成的復(fù)合物激活下游的靶基因。然而，越來(lái)越多的研究表明，在某些情況下，Smad2/3可獨(dú)立于Smad4入核，并發(fā)揮調(diào)控作用。在小鼠胚胎發(fā)育早期，從上胚層中特異性敲除Smad4卻對(duì)于TGF-β掌控的上胚層的形成影響甚微。因此探究Smad2/3獨(dú)立于Smad4的調(diào)控機(jī)制尤為重要。
2024年11月22日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院王瓊團(tuán)隊(duì)聯(lián)合杜艷華和章永春團(tuán)隊(duì)，在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：A stepwise mode of TGFβ-SMAD signaling and DNA methylation regulates na?ve-to-primed pluripotency and differentiation 的研究論文。
該研究以小鼠胚胎干細(xì)胞（mESC）為模型，結(jié)合多組學(xué)數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)譜的方法，確定了Smad2/3通過(guò)依賴與非依賴Smad4的方式調(diào)控干細(xì)胞命運(yùn)的不同發(fā)展階段，闡明了TGFβ-Smad信號(hào)通路與DNA甲基化等表觀遺傳修飾協(xié)同調(diào)控小鼠胚胎植入的發(fā)育機(jī)制，提出了一種胚胎干細(xì)胞在原始態(tài)-始發(fā)態(tài)-分化過(guò)程中的分步調(diào)控模型。
該研究提出了一種胚胎干細(xì)胞在原始態(tài)-始發(fā)態(tài)-分化過(guò)程中的分步調(diào)控模型。1）原始態(tài)（na?ve）到始發(fā)態(tài)（primed）的轉(zhuǎn)變：Smad2/3獨(dú)立于Smad4上調(diào) Dnmt3b，一方面確保從頭DNA甲基化模式的建立，并通過(guò)甲基化Sox2等多能性因子來(lái)促進(jìn)干細(xì)胞從原始態(tài)逐步退出。另一方面，Dnmt3b能直接與Smad2/3互作并促進(jìn)Smad2/3結(jié)合到上胚層順式作用元件中心的低甲基化谷。2）中內(nèi)胚層分化：上胚層通過(guò)原腸運(yùn)動(dòng)分化為中內(nèi)胚層譜系。從頭甲基化活動(dòng)減弱并伴隨Dnmt3b表達(dá)下調(diào)。Smad4取代Dnmt3b，接過(guò)TGFβ信號(hào)傳遞的“接力棒”，形成經(jīng)典的Smad2/3-Smad4轉(zhuǎn)錄復(fù)合物
圖1.干細(xì)胞在原始態(tài)-始發(fā)態(tài)-分化過(guò)程中的分步調(diào)控模型。首先，Smad2/3通過(guò)誘導(dǎo) Dnmt3b的表達(dá)，主導(dǎo)干細(xì)胞從原始態(tài)到始發(fā)態(tài)的轉(zhuǎn)變。一方面，Dnmt3b 確保從頭DNA 甲基化模式的建立，并通過(guò)甲基化及時(shí)下調(diào) Sox2 等多能性因子。另一方面，Dnmt3b 通過(guò)互作來(lái)促進(jìn)Smad2/3與上胚層基因上的低甲基化中心結(jié)合，從而激活上胚層轉(zhuǎn)化。其次，當(dāng)上胚層向中內(nèi)胚層分化啟動(dòng)時(shí)，Dnmt3b 下調(diào)，Smad2/3-Smad4形成經(jīng)典的TGFb轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，結(jié)合并促進(jìn)中內(nèi)胚層基因的轉(zhuǎn)錄。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)工作首次發(fā)現(xiàn)Dnmt3b是磷酸化的Smad2/3的新型互作因子，與Smad2/3共同決定干細(xì)胞命運(yùn)，并闡明了信號(hào)傳導(dǎo)和表觀遺傳的協(xié)同作用機(jī)制，進(jìn)而為理解TGFβ信號(hào)在生理學(xué)和病理學(xué)中的作用提供了新的思路。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院王瓊研究員，上海市免疫學(xué)研究所杜艷華助理研究員和上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院章永春副教授為該論文通訊作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙冰楠碩士，博士研究生于秀偉，施金彤碩士，助研馬雙羽博士和李世召博士為該論文的共同第一作者。上海市免疫學(xué)研究所葉幼瓊研究員為本研究提供了重要支持。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院王瓊課題組招聘助理研究員和博士后王瓊課題組（https://www.shsmu.edu.cn/cbms/info/1137/4274.htm）主要使用基因組學(xué)、表觀遺傳學(xué)和計(jì)算生物學(xué)等方法，結(jié)合干細(xì)胞、類器官和動(dòng)物等多種模型研究干細(xì)胞在生理或病理情況下的分化調(diào)控機(jī)制，最終促進(jìn)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用。相關(guān)研究成果發(fā)表在Cell Stem Cell、Nature Communications (2篇）、Developmental Cell、Genes & Development等國(guó)際權(quán)威雜志。課題組誠(chéng)聘優(yōu)秀人才（包括助理研究員和博士后）加入團(tuán)隊(duì)，共同探索干細(xì)胞的分化調(diào)控機(jī)制，助推干細(xì)胞的臨床應(yīng)用。課題組將為各位成員提供優(yōu)厚福利待遇，一流科研平臺(tái)和廣闊發(fā)展前景。詳細(xì)情況請(qǐng)參考：https://www.shsmu.edu.cn/rlzy/info/1011/3227.htm
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54433-5
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