和譽(yù)馬上面臨核心管線的三期臨床揭盲，股價(jià)成敗在此一舉。

       作為一家港股市值并不大的biotech，和譽(yù)目前具備非常多的加分項(xiàng)：有和MNC的穩(wěn)定BD，有即將商業(yè)化的潛在best in class管線，后續(xù)管線也具備著充足的想象力。

       ABSK021臨床III期揭盲如果成功，將會(huì)使其前景大幅度明朗起來。

       ABSK021——即將到來的核心催化

       ABSK021是一條針對(duì)CSF-1R（集落刺激因子1受體）的管線。與從前所述的CD47靶點(diǎn)類藥物類似，它在機(jī)制上也是主要針對(duì)巨噬細(xì)胞的。

       對(duì)于腫瘤微環(huán)境（TME）中的巨噬細(xì)胞而言，它在極端狀況下有兩種形態(tài)，分別是抑制腫瘤生長(zhǎng)的M1形態(tài)，和促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的M2形態(tài)。而在大多數(shù)情況下，巨噬細(xì)胞都是兩種情況的中間形態(tài)，主要看復(fù)雜的靶點(diǎn)通路將巨噬細(xì)胞往哪個(gè)方向去誘導(dǎo)。因此，對(duì)于抗腫瘤療法而言，自然希望巨噬細(xì)胞能夠盡可能轉(zhuǎn)化成M1形態(tài)，在腫瘤微環(huán)境中起到抑制腫瘤的作用。

       而CSF-1/CSF-1R，就是起到這樣關(guān)鍵作用的靶點(diǎn)，它在巨噬細(xì)胞表面大量存在，可以促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞向M2型分化激活。并且巨噬細(xì)胞表面的CSF-1R與CSF-1 結(jié)合后，可使其分泌VEGF等多種細(xì)胞因子，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的增殖、侵襲轉(zhuǎn)移以及血管生成。因此，可以通過阻斷該通路來抑制腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞向M2型去轉(zhuǎn)化。

       而CSF-1R抑制劑或是相關(guān)抗體，起的就是該作用。目前該類藥物的主要適應(yīng)癥方向，在腱鞘巨細(xì)胞瘤（TGCT）上。

       目前市場(chǎng)上唯一一款獲批的CSF-1R小分子抑制劑是第一三共的PLX3397。但該藥由于分子結(jié)構(gòu)的原因，使其對(duì)靶點(diǎn)的特異性不是很好。特異性不佳的處理方式是增大劑量，而增大劑量的后果是毒性的增大。目前PLX3397被FDA打上了黑框警告的標(biāo)簽，first in class的商業(yè)化并不是很順利，這也給后繼者們留足了商業(yè)空間去拓展。

       而ABSK021，目前是best in class的最強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)者。如圖所示，在臨床Ib期試驗(yàn)中，ABSK021初顯崢嶸，在初步的25周隨訪中ORR便達(dá)到了68%，DCR直接達(dá)到了100%。而在一年后的2023年CTOS年會(huì)上，ABSK021公布了一年隨訪的最新數(shù)據(jù)：ORR直接達(dá)到了87.5%。

（圖片來源：和譽(yù)官網(wǎng)PPT）

       可以將該數(shù)據(jù)與PLX3397進(jìn)行對(duì)比，PLX3397的III期臨床來看，在24周的初步評(píng)估療效中，僅有39%的患者達(dá)到了ORR（腫瘤體積至少減小30%，可以視為PR＋CR），而后續(xù)的治療中，達(dá)到ORR的比率為53%。

（圖片來源：ENLIVEN study: Pexidartinib for tenosynovial giant cell tumor (TGCT)）

       目前PLX3397真正的強(qiáng)有力對(duì)手是羅氏的RG-7155（Emactuzumab），它是一款針對(duì)CSF-1R的大分子抗體。從臨床Ib期的數(shù)據(jù)來看，ORR為71%（45/63），DCR為98%（62/63），與ABSK021旗鼓相當(dāng)，不過一年后隨訪數(shù)據(jù)來看，ORR為70%，療效持續(xù)性上不如PLX3397。此外，作為大分子抗體來說，大部分都是以靜脈注射的方式給藥，部分依從性好一些的劑型是皮下注射，而小分子可以采取口服方式給藥，從患者便利性來說，小分子這方面占據(jù)著較大的優(yōu)勢(shì)。

       ABSK021馬上到了開盲盒的階段。根據(jù)和譽(yù)九月份發(fā)布的臨床公告，ABSK021已經(jīng)在今年三月完成了三期臨床的所有患者入組，而試驗(yàn)周期為24周，今年Q4有較大可能發(fā)布臨床III期頂線數(shù)據(jù)。如果真的開出了一款best in class，那么和譽(yù)公司的價(jià)值，可能遠(yuǎn)不止如今的數(shù)字。

       （圖片來源：和譽(yù)官網(wǎng)PPT，ABSK021三期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)）

       除此之外，ABSK021在cGvHD（慢性移植物抗宿主?。┻m應(yīng)癥上的II期臨床預(yù)計(jì)也離數(shù)據(jù)揭盲并不遙遠(yuǎn)。前不久，同靶點(diǎn)單抗Axatilimab剛剛獲FDA批準(zhǔn)，該靶點(diǎn)抑制劑在cGvHD上的療效已經(jīng)能得到證實(shí)：根據(jù)AGAVE-201這項(xiàng)關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)，每?jī)芍芙邮?.3mg/kg劑量（推薦劑量）的axatilimab治療的患者，在治療的前六個(gè)月內(nèi)獲得了75%的ORR。

       該適應(yīng)癥上，ABSK021目前并不算落后，目前需要的則是臨床II期數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。

       ABSK011——肝癌潛在破局者

       如果說ABSK021是腱鞘巨細(xì)胞瘤適應(yīng)癥的潛在BIC的話，那么ABSK011就是肝癌細(xì)分領(lǐng)域的潛在破局者了。

       ABSK011靶向FGFR4（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4），與EGFR同為酪氨酸激酶（RTKs）家族的成員，它近年來被引起廣泛關(guān)注，是因?yàn)樗倪^表達(dá)導(dǎo)致的細(xì)胞癌變。FGFR4和FGF19是受體和配體的關(guān)系，F(xiàn)GF19和FGFR4的過表達(dá)都會(huì)導(dǎo)致肝癌風(fēng)險(xiǎn)的上升，因此，可以用抑制FGFR4的方式，來對(duì)FGF19亦或FGFR4過表達(dá)的患者進(jìn)行治療。

（圖片來源：《FGFR4:一種有望治療肝癌的靶點(diǎn)》）

       而目前的研發(fā)管線來看，ABSK011是一條被寄予很高預(yù)期的藥物。今年9月，ESMO大會(huì)上展示了ABSK011的I期臨床數(shù)據(jù)。給藥方面，分為每日一次給藥（QD）和每日兩次給藥（BID）。從療效方面來看，主要關(guān)注FGF19過表達(dá)肝癌患者的療效數(shù)據(jù)。在40例FGF19過表達(dá)患者中，采用220mg每日兩次給藥進(jìn)行治療，其中38例可評(píng)估療效，ORR達(dá)到了36.8%，DCR達(dá)到了78.9%。比較惹人注意的是，接受過ICIs（免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如PD-1）和mTKIs（多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，肝癌適應(yīng)癥藥物如索拉非尼）治療的患者應(yīng)答率達(dá)到44.8%。

       事實(shí)上，高選擇性FGFR，例如FGFR4抑制劑也是近些年來才火的方向，更早流行的是pan-FGFR（泛FGFR，不針對(duì)某種特定FGFR亞型），但FGFR4在近兩年來大部分管線進(jìn)入了瓶頸期。2024年10月24日去檢索clinical trial網(wǎng)站（關(guān)鍵詞：FGFR4），目前還在進(jìn)行的FGFR4的臨床試驗(yàn)僅僅有5個(gè)，而其中兩個(gè)試驗(yàn)并不針對(duì)肝癌適應(yīng)癥，目前僅BB-102，SY-4798和和譽(yù)的ABSK011還處于臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行的狀態(tài)。并且之前兩條管線都還在在臨床I期（Phase I）階段，而ABSK011臨床II期已經(jīng)將要完成。

       此前被寄予厚望的管線是BluePrint的BLU-554，該藥進(jìn)展較早，算是這個(gè)領(lǐng)域的開拓者，但在臨床I期公布數(shù)據(jù)后，遲遲未有新的進(jìn)展，目前查閱BluePrint官網(wǎng)，也已經(jīng)無法看到該條管線。

       不知不覺間，和譽(yù)的ABSK011已經(jīng)將要成為first in class。而接納它的市場(chǎng)，是我國發(fā)病率第四的癌癥（數(shù)據(jù)來源：J Natl Cancer Cent.2024,4(1)）。在肝癌適應(yīng)癥中，F(xiàn)GFR19過表達(dá)的比率為30%。未來，將會(huì)有三成肝癌的患者迎來它們的救命稻草——這個(gè)適應(yīng)癥將不再只有免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法苦苦支撐。

       根據(jù)CSCO（中國臨床腫瘤協(xié)會(huì)）診療指南，對(duì)于中晚期的肝細(xì)胞癌（HCC）而言，一線療法目前為VEGF（如貝伐珠單抗）聯(lián)用PD-1（信迪利單抗），而二線療法為K藥，恒瑞的PD-1或者百濟(jì)的PD-1，此外，還有主要針對(duì)VEGFR的多靶點(diǎn)抑制劑瑞戈替尼，以及針對(duì)VEGFR2靶點(diǎn)的阿帕替尼?？傮w來說，肝細(xì)胞癌藥物還是處于非常匱乏的狀態(tài)，除了ADC等新一代大分子外，也急需類似于EGFR TKI之于NSCLC的靶向藥去橫掃這個(gè)市場(chǎng)。

       現(xiàn)在，這一切都成為了可能。

       和譽(yù)——被低估的小而美

       按照從前篩選港股biotech的標(biāo)準(zhǔn)來看，和譽(yù)在小市值biotech里質(zhì)地是非常好的。

       BD方面，和譽(yù)在去年12月與默克達(dá)成了BD的協(xié)議，授予了其在大中華區(qū)對(duì)ABSK021的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利，研發(fā)與商業(yè)化里程碑付款達(dá)到6.055億美元，此外還有超過10%的銷售分成。以默克的商業(yè)化渠道來說，將比和譽(yù)自己搭建商業(yè)化團(tuán)隊(duì)放量減少相當(dāng)大的成本，風(fēng)險(xiǎn)也小得多，是一個(gè)比較穩(wěn)健的選擇。

       畢竟對(duì)一個(gè)還沒有商業(yè)化產(chǎn)品上市的biotech而言，最重要的是通過第一個(gè)商業(yè)化單品“回血”，為之后更大規(guī)模的自研鋪路。

       而更為重要的是，默克除了拿到其大中華區(qū)的商業(yè)化權(quán)利外，還拿到了未來全球其它地球商業(yè)化權(quán)利的選擇權(quán)，這也是和譽(yù)的三期臨床試驗(yàn)做的是MRCT（國際多中心臨床的原因）。默克大概率會(huì)根據(jù)之后三期臨床的結(jié)果，來決定是否行使該期權(quán)，將該藥物推向發(fā)達(dá)國家的市場(chǎng)，畢竟在藥物定價(jià)方面，中國和歐美是有相當(dāng)大差距的。這也是這次三期臨床極為關(guān)鍵的原因所在，如果入組人種足夠復(fù)合具有多樣性，那么之后直接申報(bào)FDA等并不是不可能。

       推向全球，在此一舉。

       當(dāng)然，BD交易方也并不止默克。2023年3月，和譽(yù)與艾力斯就當(dāng)時(shí)的一條臨床前小分子管線——ABK3376達(dá)成BD，合同總金額達(dá)到了1.88億美元，該分子由和譽(yù)發(fā)現(xiàn)，未來和譽(yù)和艾力斯將共同推進(jìn)研發(fā)。該管線則是耳熟能詳?shù)腅GFR-TKI抑制劑，它的潛力在于能夠針對(duì)三代TKI耐藥——即C797S突變的患者，這實(shí)際上已經(jīng)有了四代TKI的雛形。

       ABK3376已經(jīng)于今年9月進(jìn)入臨床階段。

（圖片來源：公司官網(wǎng)）

       估值方面，和譽(yù)目前的市凈率僅為1.15，市值為26.84億港元（10月24日），距離其過往的巔峰市值接近90億港元還有很大一段距離，這當(dāng)然與和譽(yù)還沒有商業(yè)化單品有關(guān)，但目前而言以和譽(yù)穩(wěn)定的BD結(jié)果來看，這個(gè)市值顯然是被低估的。

       結(jié)語：和譽(yù)目前主要的市值彈性在于ABSK021這波臨床三期的催化，畢竟大概率是第一個(gè)商業(yè)化的單品，也有著best in class的潛力。但和譽(yù)公司的長(zhǎng)期競(jìng)爭(zhēng)力卻不止于此，以目前公司的自研能力以及各大龍頭與其BD的進(jìn)展來看，未來成為國內(nèi)小分子biotech的頭部企業(yè)，并不是不可能。