(圖片來源于MedSci)
2017年12月8日羅氏旗下基因泰克發(fā)表了一份研究性文章，其在一項Tecentriq治療膀胱癌的臨床中發(fā)現(xiàn)，TGF-β蛋白的存在會幫助癌細(xì)胞免于免疫細(xì)胞的鎖定，同時在小鼠模型中TGF-β抑制劑與免疫檢查點抑制劑組合使用可增加T細(xì)胞對腫瘤的殺傷效果。
Tecentriq（atezolizumab）于2016年5月18日獲FDA批準(zhǔn)用于治療膀胱癌，是一種靶向PD-L1的免疫檢查點抑制劑，用于阻斷PD-1/PD-L1間的相互作用，通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性來提高對腫瘤細(xì)胞的殺傷性。2011年3月，百時美施貴寶抗CTLA-4抗體Yervoy（lpilimumab）獲FDA批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤，成為第一款免疫檢查點抑制劑治療用藥。此后，免疫檢查點抑制劑如雨后春筍般出現(xiàn)，Opdivo(nivolumab，百時美施貴寶，2014.7)、Keytruda(pembrolizumab，默沙東，2014.9)、Tecentriq（atezolizumab，羅氏，2016.5）、Bavencio(avelumab，輝瑞&默克，2017.3)、Imfinzi(durvalumab，阿斯利康，2017.5)。此外，免疫檢查點抑制劑的適應(yīng)癥還在不斷增加，并且還通過聯(lián)合用藥（免疫-免疫、免疫-化藥）的方式增加治療效果，可謂是喜報連連。
免疫檢查點抑制劑在抗癌界美名遠(yuǎn)播、備受關(guān)注，為眾多癌癥患者帶來了希望，但是這種腫瘤免疫療法對于70%-80%的患者效果仍然不理想。為探尋免疫檢查點抑制劑在治療腫瘤時被抑制的機理及如何去除這種抑制，世界各地學(xué)者紛紛著手進(jìn)行研究。
近日，基因泰克的研究人員帶來了他們的喜訊，其在對Tecentriq治療膀胱癌患者的數(shù)據(jù)的分析中發(fā)現(xiàn)了抑制免疫檢查點抑制劑作用的線索。通過對300名患者的治療結(jié)果進(jìn)行分析，包括免疫組織化學(xué)、全基因組測序和RNA表達(dá)量等方法，研究人員發(fā)現(xiàn)了三種對抗腫瘤具有影響的蛋白，其中兩種具有促進(jìn)作用，另一種具有抑制作用。
在免疫檢查點抑制劑作用受到顯著抑制的患者體內(nèi)，研究人員發(fā)現(xiàn)了高表達(dá)的T轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）。進(jìn)一步探尋其作用機制，研究人員發(fā)現(xiàn)了三種類型的腫瘤微環(huán)境：T細(xì)胞缺失（25%）；T細(xì)胞被基質(zhì)微環(huán)境所困而不能接近癌細(xì)胞（50%）；T細(xì)胞成功殺傷腫瘤細(xì)胞（25%）。
Sanjeev Mariathasan教授（文章的第一作者）對于"T細(xì)胞未接近癌細(xì)胞"提到，癌細(xì)胞可能分泌一些環(huán)繞癌細(xì)胞的細(xì)胞因子，由此組成的微環(huán)境就如一個個套索一樣將T細(xì)胞困住，使其不能抵達(dá)癌細(xì)胞發(fā)揮作用。"T細(xì)胞未接近癌細(xì)胞"微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)了高表達(dá)的TGF-β及由其誘導(dǎo)的基質(zhì)基因，推測其可能參與將癌細(xì)胞與T細(xì)胞隔離。
TGF-β在癌細(xì)胞成長中扮演著"墻頭草"的角色。在正常細(xì)胞中或癌細(xì)胞成長早期，TGF-β是一種癌細(xì)胞抑制劑，其可以抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及自噬。而隨著癌細(xì)胞的成長，癌細(xì)胞可將TGF-β收為已用，促進(jìn)癌細(xì)胞運動、侵襲、轉(zhuǎn)移和腫瘤干細(xì)胞的維持等。根據(jù)目前對TGF-β的了解，對TGF-β活性的抑制可能會減緩癌細(xì)胞的發(fā)展。
為驗證TGF-β的作用，以及是否可通過抑制TGF-β活性來提高Tecentriq的治療效果，Mariathasan教授的團(tuán)隊構(gòu)建了一個"T細(xì)胞未接近癌細(xì)胞"的小鼠模型，并采用四種不同的用藥方式：對照組、抗PD-L1組、抗TGF-β組、抗PD-L1和抗TGF-β組合?？筆D-L1和抗TGF-β的聯(lián)合用藥降低了基質(zhì)中TGF-β的活性，更多的T細(xì)胞成功抵達(dá)癌細(xì)胞，降低了腫瘤的大小。
Mariathasan教授表示這項發(fā)現(xiàn)的前景遠(yuǎn)大，"這項研究表明抗PD-L1和抗TGF-β的聯(lián)合用藥可以對腫瘤微環(huán)境進(jìn)行改造，從而促使T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤發(fā)揮作用。"他補充到，在其他癌癥如胰 腺癌、肺癌和結(jié)腸癌中，T細(xì)胞達(dá)到腫瘤的水平都比較低而導(dǎo)致效果無幾，而這樣的組合用藥療法會為更多的患者帶來希望。復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境一直是癌癥學(xué)者頭疼的問題，腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞、細(xì)胞因子、抑制免疫靶點等組成了一道"墻"，阻礙T細(xì)胞接近癌細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用。如果可以對腫瘤微環(huán)境進(jìn)行改造，幫T細(xì)胞打通這堵"墻",腫瘤免疫療法定會發(fā)生爆發(fā)式增長，其中必包括免疫檢查點抑制劑療法和CAR-T療法。
Erik Meulmeester等學(xué)者已經(jīng)揭示了TGF-β是如何促進(jìn)癌細(xì)胞擴(kuò)散以及幫助癌細(xì)胞逃避T細(xì)胞殺傷的機理，如下圖所示，TGF-β使癌細(xì)胞變得更具有侵略性、擴(kuò)散性。此外，TGF-β還會抑制CD4+和CD8+的活性，從而幫助癌細(xì)胞逃脫T細(xì)胞殺傷，構(gòu)建阻礙T細(xì)胞的腫瘤微環(huán)境。
癌細(xì)胞生長促進(jìn)劑TGF-β作用機理
（圖片來源于The dynamic roles of TGF-β in cancer）
阻斷TGF-β的信號通路及TGF-β抑制劑均可間接的抑制腫瘤生長。TGF-β受體TGF-βR1抑制劑SB-431 542、SD-208及Ki26894等均可阻礙其信號通路，從而降低癌細(xì)胞的侵略性和擴(kuò)散性等。關(guān)于TGF-β抑制劑的研究目前處于臨床階段的較多，且因為安全性都還沒有取得明顯的進(jìn)步，這次羅氏的發(fā)現(xiàn)無疑將促進(jìn)TGF-β抑制劑的發(fā)展，或許TGF-β抑制劑和免疫檢查點抑制劑的組合療法會成為未來的發(fā)展方向。
參考來源：
1. Roche uncovers clues to improving checkpoint inhibition in cancer；
2. Researchers discover resistance mechanism to checkpoint inhibitors and how to reverse it；
3. The dynamic roles of TGF-β in cancer。
作者簡介：知行，生物化工碩士，現(xiàn)從事細(xì)胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關(guān)注國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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