自1982年開始在人類惡性腫瘤中被發(fā)現(xiàn)的40多年來，由于技術(shù)原因，KRAS一直不溫不火，并以“不可成藥”靶點(diǎn)存在。直到2013年，加州大學(xué)舊金山分校的研究人員率先發(fā)現(xiàn)了突破KRAS突變體不可成藥的策略，KRAS終于開啟成藥之路。

       2021年5月，全球首 款靶向KRAS G12C抑制劑的問世，打破了KRAS一直揮之不去的“不可成藥魔咒”，KRAS開始高調(diào)蛻變，并逐漸成為小分子領(lǐng)域炙手可熱的靶點(diǎn)之一。

       隨著KRAS靶點(diǎn)的熱度攀升，除了靶向KRAS G12C抑制劑，KRAS的其它突變?nèi)鏕12D，G12V以及泛KRAS抑制劑紛紛走進(jìn)大眾視野。

       安斯泰來：KRAS G12D一馬當(dāng)先

       5月22日，CDE官網(wǎng)顯示，安斯泰來研發(fā)的ASP3082在中國申報(bào)臨床，這是一款全球首 創(chuàng)的高效選擇性KRAS G12D蛋白降解劑（PROTAC）新藥，可降解KRAS G12D蛋白，用于治療KRAS G12D驅(qū)動(dòng)的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和其他實(shí)體瘤。

       圖片來源：CDE官網(wǎng)

       2022年5月，安斯泰來啟動(dòng)登記ASP-3082用于治療KRAS基因突變（G12D）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤（NCT05382559）的臨床研究。

       臨床前數(shù)據(jù)顯示，ASP3082能夠有效降解KRAS G12D蛋白，對(duì)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶磷酸化及其下游基因具有顯著的抑制作用，并有效誘導(dǎo)半胱天冬酶-3的切割。

       與此同時(shí)，安斯泰來對(duì)ASP-3082也開展了攜帶KRAS G12D突變的多種瘤種異種移植模型的廣泛抗腫瘤活性和藥效學(xué)評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，ASP-3082通過靜脈給藥能對(duì)KRAS G12D突變的腫瘤顯示生長(zhǎng)抑制作用，并在多種異種移植小鼠模型中得到證實(shí)。

       在攜帶KRAS G12D突變的多種異種移植小鼠模型中，ASP3082也顯現(xiàn)出廣泛的抗腫瘤活性，同時(shí)，也伴隨著KRAS G12D突變蛋白水平的降低。

       ASP-3082是目前全球第 一個(gè)也是唯一一個(gè)進(jìn)入臨床的KRAS G12D降解劑，在KRAS G12D賽道，安斯泰來當(dāng)之無愧是“第一個(gè)去吃螃蟹的人”。如今時(shí)隔一年，安斯泰來在中國申報(bào)臨床，我們期待ASP-3082能在中國的土地上開花結(jié)果。

       KRAS的突變類型

       RAS基因是一種重要的致癌基因，也是人類歷史上第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的致癌基因。其突變存在于約30%的人類腫瘤中。KRAS是RAS家族的三個(gè)亞型（KRAS，HRAS和NRAS）之一，且相比于其他兩種RAS亞型更易出現(xiàn)突變，因此KRAS是最常見的RAS蛋白亞型，約占85%。

       KRAS是人類癌癥中最常出現(xiàn)突變的致癌基因之一，研究表明，近90%胰 腺癌、30-40%結(jié)腸癌、15-20%的肺癌患者體內(nèi)均出現(xiàn)KRAS基因突變。它的突變會(huì)激活MAPK、PI3K-AKT-mTOR 等信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化，還能夠?qū)δ[瘤微環(huán)境產(chǎn)生影響，最終驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)生。而KRAS突變作為其中的重要組成部分，是眾多實(shí)體瘤中影響預(yù)后的關(guān)鍵因素。

       因腫瘤組織類型的不同，KRAS的突變體也種類繁多，諸如G12C、G12D、G12V、G13D、G12R、G12A等突變體。在這些突變類型中，不同類型突變占比不同，其中G12D突變比例約占26%，G12V突變比例約占20.7 %，G12C突變比例約占13%。而且，在不同癌種中，KRAS各類型突變發(fā)生率也不同，其中G12D突變比例在胰 腺癌和結(jié)直腸癌中最高，G12C突變比例在肺腺癌中最高。

       截至目前，針對(duì)G12C、G12R、G12S、G12D、G13C等五款KRAS致病突變體的抑制劑處于開發(fā)中。此外，能夠靶向多種乃至所有突變體的泛抑制劑以及蛋白降解療法也是KRAS靶向療法的主要研發(fā)路徑。

       KRAS G12C的破局之戰(zhàn)

       在諸如的KRAS突變體中，G12C毫無疑問是KRAS的大功臣。

       2021年5月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)安進(jìn)（Amgen）公司的KRAS G12C抑制劑Lumakras（Sotorasib，AM510）獲批上市，用于治療既往至少接受過一次系統(tǒng)治療的攜帶KRAS G12C突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，Lumakras成為全球首 款獲批上市的KRAS抑制劑。

       相隔一年半，2022年12月，Mirati Therapeutics公司開發(fā)的Krazati（Adagrasib，MRTX849）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，成為第二款獲FDA批準(zhǔn)上市的KRAS 抑制劑。

       不難發(fā)現(xiàn)，全球僅有的2款獲批上市的KRAS抑制劑均出自G12C突變體。KRAS G12C的成功研制帶領(lǐng)KRAS攻破攻克了不可成藥性的難關(guān)。

       財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，安進(jìn)的Lumakras2022年銷售額為2.85億美元，銷售符合預(yù)期；Mirati Therapeutics的Krazati 2022年底才上市，剛上市也在2022年為Mirati Therapeutics收入70萬美元，初步打開市場(chǎng)。

       為了最大限度開發(fā)Lumakras的潛力，安進(jìn)也是下足了功夫。目前安進(jìn)正在推進(jìn)一項(xiàng)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌和其他實(shí)體腫瘤的全面全球臨床開發(fā)計(jì)劃，除美國外，Lumakras已在全球超過45個(gè)國家獲得批準(zhǔn)，且安進(jìn)正在其中30個(gè)市場(chǎng)積極推出產(chǎn)品，并在其余國家尋求報(bào)銷。

       雖然Krazati的上市已經(jīng)比Lumakras晚了約18個(gè)月，失去了先發(fā)優(yōu)勢(shì)，但是數(shù)據(jù)顯示，Krazati與帕普利珠單抗聯(lián)合治療突變的一線NSCLC的表現(xiàn)優(yōu)于安進(jìn)的同類產(chǎn)品Lumakras，未來Krazati超過Lumakras成為同類best-in-class產(chǎn)品也不無可能，這也意味著Krazat與Lumakras的較量不可避免。

       Krazat與Lumakras成功證明了抑制KRAS是可實(shí)現(xiàn)的，但是這種抑制劑僅對(duì)攜帶G12C突變的KRAS蛋白有效，而更多攜帶G12D和G12V突變的腫瘤患者不能從該藥物中受益，藥企們的目光投向了G12R、G12S、G12D、G13C等其他KRAS致病突變體抑制劑的開發(fā)上，而KRAS G12C之后，占突變比例更高的KRAS G12D極有可能就成為下一個(gè)競(jìng)逐的目標(biāo)。

       KRAS抑制劑在研情況

       觀研報(bào)告網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，約有40%-50%的結(jié)直腸癌患者、30%的非小細(xì)胞肺癌患者及80%-90%的胰 腺癌患者存在KRAS突變陽性，KRAS靶向藥物臨床需求巨大且尚未滿足。2016-2020年，全球主要KRAS突變陽性癌癥的發(fā)病人數(shù)從180萬人上升至200.9萬人，預(yù)計(jì)2023年將達(dá)到216.5萬人。KRAS龐大的患者市場(chǎng)和高速的增長(zhǎng)潛力吸引著各大藥企爭(zhēng)相入局，研發(fā)陣容日益龐大。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球大約70個(gè)以KRAS為靶點(diǎn)的在研項(xiàng)目，藥物類型包括小分子抑制劑、癌癥疫苗、RNAi療法、T細(xì)胞療法、PROTAC療法、雙抗等。研究進(jìn)展較快的以KRAS G12C靶點(diǎn)為主，其他也包括KRAS G12D、KRAS G13V、泛KRAS等的研發(fā)也在有序推進(jìn)。

       全球部分處于臨床I 期及以上 KRAS 研發(fā)情況

       資料來源：西南證券研報(bào)數(shù)據(jù)整理

       從國際上看，除以已經(jīng)脫穎而出的安進(jìn)和Mirati Therapeutics兩家企業(yè)，羅氏的GDC-6036和諾華的JDQ443兩款新藥領(lǐng)跑KRAS G12C賽道；其次，研發(fā)KRAS G12D的有Silenseed 、National Cancer Institute (NCI)，以及安斯泰來三家，目前尚處于臨床早期，不過值得一提的是，除安斯泰來的ASP-3082是KRAS G12D抑制劑，其他兩款分別是RNAi 療法及TCR T 細(xì)胞療法；此外，進(jìn)入臨床階段的泛KRAS有VED-002和mRNA-5671兩款新藥，不過尚在臨床早期。

       國內(nèi)方面，近一兩年，藥企們對(duì)KRAS的研發(fā)熱情高漲，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，僅G12C突變體抑制劑就有13款本土產(chǎn)品進(jìn)入臨床。其中，百濟(jì)神州與再鼎醫(yī)藥還分別引進(jìn)了安進(jìn)的Lumakras2與Mirati Therapeutics 的Kraza在大中華區(qū)的權(quán)益，這兩款藥物將繼續(xù)在國內(nèi)正面競(jìng)爭(zhēng)。

       益方生物的D-1553是國內(nèi)首 個(gè)自主研發(fā)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的KRAS G12C抑制劑，預(yù)計(jì)最快2023年進(jìn)入臨床III期；信達(dá)生物與勁方醫(yī)藥聯(lián)合開發(fā)另一款KRAS G12C抑制劑也進(jìn)入了臨床III期，2023年5月4日，GFH92剛被CDE擬納入用于治療至少接受過兩種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型晚期結(jié)直腸癌患者突破性治療品種。2023年，國內(nèi)KRAS G12C賽道或?qū)⒂瓉硪娣缴锱c信達(dá)生物的角逐賽。

       與KRAS G12C的火爆扎堆相比，國內(nèi)KRAS G12D的研發(fā)“冷淡”許多，目前，只有恒瑞醫(yī)藥HRS-4642注射液在研，這也是國內(nèi)首 個(gè)獲批臨床的針對(duì)KRAS G12D突變晚期實(shí)體瘤的創(chuàng)新藥。

       此外，加科思的JAB-21822、貝達(dá)的BPI-421286、勤浩醫(yī)藥的GH35等也進(jìn)入了臨床I 期臨床。

       在今年3月舉辦的的AACR大會(huì)上，信達(dá)生物、加科思藥業(yè)、瓔黎藥業(yè)、澤璟制藥等5家本土藥企的KRAS抑制劑藥物的研發(fā)成果和臨床進(jìn)展以摘要或壁報(bào)等形式進(jìn)行了公布，各自顯示出了對(duì)KRAS突變體的顯著抑制性、較好的體內(nèi)外活性以及與其他治療藥物的廣泛協(xié)同作用等潛力。

       結(jié) 語

       可以看到，自Lumakras獲批上市，國內(nèi)外藥企對(duì)于KRAS抑制劑的研發(fā)漸入佳境，競(jìng)爭(zhēng)也日益激烈，誰將成為賽道下一個(gè)王 者？我們拭目以待

       參考資料：

       1. 《盤點(diǎn)史上最難治靶點(diǎn)KRAS G12C抑制劑，打敗不可成藥魔咒！》梅斯腫瘤新前沿，2023年4月16日

       2. 《“不可成藥”魔咒已破，國產(chǎn)KRAS抑制劑漸入佳境 | 動(dòng)察》動(dòng)點(diǎn)科技，2023年4月21日