CAR-T療法是指從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，然后在體外對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行改造，使其表達(dá)能夠識(shí)別癌細(xì)胞的嵌合抗原受體（CAR），接著再將這類(lèi)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增，最后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，發(fā)揮消滅癌細(xì)胞的作用。
目前，CAR-T療法在治療血液腫瘤方面取得了令人矚目的成績(jī)，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)兩款產(chǎn)品（Kymriah和Yescarta）上市，用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病和特定類(lèi)型的非霍奇金淋巴瘤。不過(guò)，盡管科學(xué)家們投入了大量的精力，但這類(lèi)療法仍不能很好地治療肺癌、乳腺癌等實(shí)體瘤。
7月12日，發(fā)表在Science雜志上的一項(xiàng)研究中[1]，來(lái)自MIT的研究團(tuán)隊(duì)在這一研究方向上取得了突破進(jìn)展。Leyuan Ma等設(shè)計(jì)出了一種給CAR-T療法“充電”的方法——利用一種**，顯著增加抗腫瘤T細(xì)胞的數(shù)量，并使這些細(xì)胞能夠有力地侵入實(shí)體瘤。在該**地幫助下，CAR-T療法可用于對(duì)抗幾乎任何類(lèi)型的癌癥。
小鼠研究顯示，CAR-T療法聯(lián)合“強(qiáng)化**”可完全清除60%動(dòng)物體內(nèi)的實(shí)體腫瘤，而單獨(dú)使用CAR-T療法幾乎沒(méi)有任何抗癌效果。
“通過(guò)添加**，原本對(duì)生存沒(méi)有影響的CAR-T細(xì)胞可以變得更強(qiáng)，使一半以上的小鼠完全緩解。”領(lǐng)導(dǎo)該研究的Darrell Irvine教授解釋道。
CAR-T療法之所以對(duì)治療實(shí)體瘤效果不佳，科學(xué)家們認(rèn)為，這是因?yàn)槟[瘤通常會(huì)產(chǎn)生一種免疫抑制環(huán)境，在T細(xì)胞到達(dá)目標(biāo)位置前就使其失去攻擊力。在該研究中，MIT的研究小組決定借助**來(lái)解決這一問(wèn)題。這種**可進(jìn)入淋巴結(jié)（免疫系統(tǒng)的“大本營(yíng)”，免疫細(xì)胞被激活來(lái)保護(hù)機(jī)體的地方），并刺激那里的CAR-T細(xì)胞。
Irvine教授等假設(shè)，如果他們能在淋巴結(jié)通過(guò)CAR受體刺激CAR-T細(xì)胞，這些T細(xì)胞就會(huì)接收到正確的啟動(dòng)信號(hào)，讓它們更有功能，從而避免被免疫抑制環(huán)境“關(guān)閉”，最終在進(jìn)入腫瘤時(shí)仍能正常工作。
為了開(kāi)發(fā)這種**，MIT的團(tuán)隊(duì)使用了他們?cè)趲啄昵鞍l(fā)明的一種方法。他們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將**與一種叫做脂尾（lipid tail）的脂肪分子連接，**能夠更有效地進(jìn)入淋巴結(jié)。脂尾通過(guò)結(jié)合在血液中發(fā)現(xiàn)的白蛋白（這種蛋白可通過(guò)血液到達(dá)身體各處）使**“搭便車(chē)”，直接進(jìn)入淋巴結(jié)。
除了這個(gè)脂質(zhì)尾巴，該**還包含一個(gè)刺激CAR-T細(xì)胞的抗原，一旦CAR-T細(xì)胞到達(dá)淋巴結(jié)，抗原就會(huì)刺激它們。這種抗原可以是CAR-T細(xì)胞靶向的同一個(gè)腫瘤抗原，也可以是研究人員選擇的任意抗原。如果是后一種情況，CAR-T細(xì)胞需要被設(shè)計(jì)成能夠同時(shí)被腫瘤抗原和某個(gè)任意抗原激活。
在小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究顯示，這兩種**都能顯著增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的反應(yīng)。當(dāng)小鼠僅被注射約5萬(wàn)個(gè)CAR-T細(xì)胞時(shí)（不提供**），在其血液中幾乎檢測(cè)不到CAR-T細(xì)胞。相比之下，如果在注射CAR-T細(xì)胞后的第一天再給小鼠注射強(qiáng)化**，且在一周后，再注射一次**，那么，CAR-T細(xì)胞會(huì)不斷擴(kuò)增，直到治療2周后它們占小鼠總T細(xì)胞群的65%。
CAR-T細(xì)胞數(shù)量的巨增導(dǎo)致許多小鼠的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、乳腺腫瘤和黑色素瘤完全消失。沒(méi)有**幫助的CAR-T細(xì)胞對(duì)腫瘤沒(méi)有效果，而CAR-T細(xì)胞+**聯(lián)合療法在60%的小鼠中消除了腫瘤。
此外，研究顯示，CAR-T細(xì)胞+**聯(lián)合療法還有望防止腫瘤復(fù)發(fā)。在最初的治療后75天左右，研究人員又向小鼠注射了與最初形成腫瘤所使用的相同腫瘤細(xì)胞，但第二次注射的這些腫瘤細(xì)胞被免疫系統(tǒng)清除了。大約50天后，研究人員又向小鼠注射了略有不同的腫瘤細(xì)胞，這些細(xì)胞并不表達(dá)最初的CAR-T細(xì)胞所靶向的抗原，但小鼠依然能夠消滅這些腫瘤細(xì)胞。這表明，一旦CAR-T細(xì)胞開(kāi)始破壞腫瘤，免疫系統(tǒng)就能夠檢測(cè)到更多的腫瘤抗原，并產(chǎn)生靶向這些抗原的“記憶”T細(xì)胞群。
Irvine教授表示，這些發(fā)現(xiàn)令人興奮。“體內(nèi)擁有靶向多種不同腫瘤抗原的T細(xì)胞是抗癌成功的關(guān)鍵。如果用于治療的CAR-T細(xì)胞只能識(shí)別一個(gè)抗原，那么，腫瘤只需要突變一個(gè)抗原就能逃避免疫攻擊。而如果我們的**+CAR-T聯(lián)合療法能夠誘導(dǎo)靶向其它多種抗原的新T細(xì)胞啟動(dòng)，那么，腫瘤的這種免疫逃逸就會(huì)變得困難很多。”他說(shuō)。
雖然大部分研究是在小鼠身上進(jìn)行的，但科學(xué)家們表示，由于表達(dá)CAR抗原的人類(lèi)細(xì)胞也能刺激了人類(lèi)CAR-T細(xì)胞，因此，同樣的方法也可能適用于人類(lèi)患者。
目前，該技術(shù)已被授權(quán)給一家名為Elicio Therapeutics的公司。Irvine教授表示，他希望，在未來(lái)一到兩年內(nèi)，無(wú)論如何，這種方法都能在患上身上進(jìn)行測(cè)試。
小結(jié)
領(lǐng)域：CAR-T療法
雜志：Science
亮點(diǎn)：來(lái)自MIT的研究團(tuán)隊(duì)獲得了CAR-T治療實(shí)體瘤的一項(xiàng)重要突破。通過(guò)將CAR-T療法與一種強(qiáng)化**聯(lián)合，顯著增加抗腫瘤T細(xì)胞的數(shù)量，并使這些細(xì)胞能夠有力地侵入實(shí)體瘤。研究中，這種聯(lián)合策略使得60%的小鼠實(shí)體腫瘤被完全清除。
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