【藥品名稱(chēng)】

通用名稱(chēng)：枸櫞酸托瑞米芬片

英文名稱(chēng)：ToremifeneCitrateTablets

商品名稱(chēng)：樞瑞

【成份】

枸櫞酸托瑞米芬

化學(xué)名稱(chēng)為：(Z)-2-[4-(4-Chloro-1,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-N,N-dimethylethanamine

分子式：C26H28ClNO

分子量：405.97

【性狀】

本品為白色或類(lèi)白色片。

【適應(yīng)癥】

絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。

【規(guī)格】

40mg，60mg(以托瑞米芬計(jì))。

【用法用量】

推薦劑量為每日一次,每次60mg。

腎功能衰竭者無(wú)須調(diào)整劑量,肝功能損傷患者慎用本品。

【不良反應(yīng)】

本品的不良反應(yīng)通常很輕微,多為激素樣反應(yīng)。在臨床試驗(yàn)中, 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為面部潮紅(20%)。 其他常見(jiàn)的不良反應(yīng)有多汗(14%)、惡心(8%)、白帶增多(8%)、頭暈(4%)、水腫(3%)、疼痛(2%)和嘔吐(2%)。發(fā)生率低于1%的不良反應(yīng)包括:陰道出血、胸痛、乏力、背痛、頭痛、皮膚變色、體重增加、失眠、便秘、呼吸困難、局部麻痹、震顫、眩暈、瘙癢、厭食、可逆性角膜混濁和衰弱,亦有血栓栓塞和部分病例轉(zhuǎn)氨酶升高的報(bào)道。罕見(jiàn)的、無(wú)法判定是否與本品有關(guān)的不良反應(yīng)有:皮炎、脫發(fā)、情緒不穩(wěn)、抑郁、黃疸和僵硬。 大約有3%的患者因不良反應(yīng)停止治療,最常見(jiàn)的停藥原因?yàn)閻盒摹I吐、眩暈、高鈣血癥和陰道出血,在治療開(kāi)始時(shí)發(fā)現(xiàn)的高鈣血癥可能與患者的骨轉(zhuǎn)移有關(guān)。

【禁忌】

已知對(duì)本品過(guò)敏者禁用。

【注意事項(xiàng)】

骨轉(zhuǎn)移患者在治療開(kāi)始時(shí)可能出現(xiàn)高鈣血鈣,對(duì)此類(lèi)患者需密切監(jiān)測(cè);有嚴(yán)重的血栓栓塞史患者一般不服用本品進(jìn)行治療;目前臨床上尚沒(méi)有不穩(wěn)定或控制不好的糖尿病、嚴(yán)重的體力狀況改變、非代償性心功能不全或嚴(yán)重的心絞痛患者服用本品的有關(guān)數(shù)據(jù),對(duì) 非代償性心功能不全患者及嚴(yán)重心絞痛患者服用本品后需密切監(jiān)測(cè);曾有報(bào)導(dǎo)使用同種產(chǎn)品后,有子宮內(nèi)膜增生的病例,還有一些患者發(fā)展成為子宮內(nèi)膜癌。但是由于治療期短、既往用過(guò)抗雌激素藥物及癌前病變的存在,所以目前難以確定本品誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌的作用。一般來(lái)講,既往患有子宮內(nèi)膜增生癥不宜長(zhǎng)期服用本品;嚴(yán)重肝功能衰竭的患者不宜長(zhǎng)期服用本品。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

本品在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有生殖**。由于缺乏妊娠及哺乳期婦女服用本品的數(shù)據(jù),故此時(shí)期婦女禁用本品。

【兒童用藥】

本品僅適用于絕經(jīng)后婦女,兒童不得服用本品。

【老年用藥】

在臨床試驗(yàn)中,高齡患者服用本品后的不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度與非高齡患者無(wú)顯著差異。本品主要經(jīng)肝臟代謝,由于很多高齡患者的肝功能下降導(dǎo)致較高的血藥濃度持續(xù)存在,應(yīng)注意高齡患者的用藥劑量并觀察此類(lèi)患者用藥后的狀態(tài),慎重服藥。

【藥物相互作用】

本品與使腎排泄鈣減少的藥物如噻嗪類(lèi)藥物合用后有使高鈣血癥增加的危險(xiǎn)。酶誘導(dǎo)劑如**,苯妥英和卡馬西平可增加本品的代謝率,使其在血清中達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的濃度下降,出現(xiàn)這種情況時(shí)應(yīng)將本品的日劑量加倍。已知抗雌激素藥物與華法林類(lèi)抗凝藥合用后可導(dǎo)致出血時(shí)間過(guò)度延長(zhǎng),因此本品應(yīng)避免與上述藥物合用。本品主要通過(guò)CYP3A酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝,因此CYP3A酶系統(tǒng)抑制劑如酮康唑及類(lèi)似的抗真菌藥,紅霉素及三乙酰夾竹桃霉素在理論上抑制本品的代謝,故本品與此類(lèi)藥物合用時(shí)需慎重。

【藥物過(guò)量】

目前尚無(wú)過(guò)量服用本品的病例報(bào)道。健康志愿者每日服用本品680mg時(shí)出現(xiàn)眩暈、頭痛和頭暈。 目前本品尚沒(méi)有特殊的解毒藥,藥物過(guò)量時(shí)應(yīng)采取對(duì)癥治療。

【藥理作用】

本品為他莫昔芬衍生物?？膳c雌激素受體結(jié)合,產(chǎn)生雌激素樣作用、抗激素作用或同時(shí)產(chǎn)生兩種作用,產(chǎn)生其中哪種作用主要與其療程長(zhǎng)短、動(dòng)物種類(lèi)、性別、靶器官及所選擇的療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)不同有關(guān)。通常,他莫昔芬衍生物對(duì)大鼠和人主要產(chǎn)生抗雌激素作用,對(duì)小鼠主要產(chǎn)生雌激素樣作用。本品可抑制二甲基苯并蒽誘發(fā)的大鼠乳腺腫瘤。本品的抗乳腺癌作用主要與其抗雌激素作用有關(guān)。本品通過(guò)與雌激素競(jìng)爭(zhēng)腫瘤中的結(jié)合位點(diǎn),阻斷雌激素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的刺激作用。本品可降低雌二醇誘發(fā)的一些絕經(jīng)后婦女的陰道角化指數(shù),表明可產(chǎn)生抗雌激素作用,也可減少促性腺激素(促卵泡激素和促黃體激素)的血清濃度,所以又具有雌激素樣作用。

【毒理研究】

遺傳**:本品在Ames試驗(yàn)中未表現(xiàn)致突變作用,但在體外可誘發(fā)人淋巴MCL-5細(xì)胞的染色體畸變和微核生成,在體內(nèi)可誘發(fā)大鼠肝細(xì)胞染色 體畸變,表明本品有誘裂變作用。 生殖**:妊娠婦女給予本品可能導(dǎo)致胎兒損害。大鼠器官形成期給藥,結(jié)果出現(xiàn)胚胎**和胎仔**,家兔試驗(yàn)中也觀察到這些**。結(jié)果 還表明,本品可通過(guò)胎盤(pán)并在嚙齒動(dòng)物胎仔內(nèi)蓄積。在動(dòng)物生殖**試驗(yàn)中,本品雌、雄大鼠的劑量分別為0.14和≥25.0mg/kg時(shí),使大鼠的 生育力和受孕力受損。在上述劑量下,本品使雄鼠的精子數(shù)減少,生育率和妊娠率下降,精囊和前列腺萎縮,雌鼠的生育力和生殖指數(shù)顯著下 降,著床前和著床后死胎增加,幼仔的生育指數(shù)下降。另外,本品可抑制受精卵著床、誘發(fā)流產(chǎn)、使圍產(chǎn)期胎兒存活率下降。若妊娠期間應(yīng)用 本品,或本品給藥期間發(fā)現(xiàn)懷孕,應(yīng)告知患者本品對(duì)胎兒的潛在危害性。應(yīng)勸告有生育可能的婦女避免懷孕。本品可通過(guò)大鼠乳汁分泌,但尚不清楚是否通過(guò)人乳汁分泌。 致癌性:大鼠給予本品2年,劑量為0.12～12mg/kg/天,結(jié)果未顯示出致癌作用。小鼠同樣給藥2年,1.0～30mg/kg/天,結(jié)果,卵巢、睪丸腫瘤、骨瘤和骨肉瘤的發(fā)生率增加。由于雌激素對(duì)小鼠的不同作用和本品對(duì)小鼠主要產(chǎn)生雌激素樣作用,所以上述發(fā)現(xiàn)是否具有臨床意義尚不清楚。對(duì)小鼠具有雌激素樣作用的其他抗雌激素藥物,也觀察到小鼠卵巢和睪丸腫瘤的發(fā)生率增加。猴給藥52周,出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

吸收:本品口服給藥后吸收迅速,藥后3小時(shí)左右 (2～5小時(shí)) 血清濃度達(dá)峰時(shí)間延遲1.5～2小時(shí)。食物對(duì)本品的吸收程度無(wú)影響,但使血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延遲1.5～2小時(shí)。本品的分布半衰期平均為4小時(shí)(2～12小時(shí))、消除半衰期平均為5天(2～10天)。每日口服本品11～680mg時(shí)的血清動(dòng)力學(xué)呈線性,如服用本品60mg/天,達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均濃度為0.9μg/ml(0.6～1.3μg/ml)。代謝:本品可經(jīng)細(xì)胞色素P450依賴的多功能肝氧化酶在人體中廣泛代謝,主要代謝途徑為N-去甲基,主要通過(guò)CYP3A形成N-去甲基代謝物,本品在人血清中的主要代謝物N-去甲基代謝物的平均半衰期為11天(4～20天),它達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的濃度約為原形藥的2倍。在人血清檢測(cè)到的其他代謝物有脫氨基羥化代謝物、4-羥化代謝物和N,N-去甲基代謝物。排泄:本品主要以代謝物的形式經(jīng)糞便消除,可觀察到肝腸循環(huán),約10%的劑量以代謝物的形式經(jīng)尿排泄。血清蛋白結(jié)合率:本品主要與白蛋白結(jié)合,血清蛋白結(jié)合率﹥99.5%,N-去甲基代謝物的蛋白結(jié)合率﹥99.9%。 特殊人群的藥動(dòng)學(xué):腎功能損傷患者服用本品后的藥動(dòng)學(xué)與健康受試者無(wú)顯著差異,肝功能損傷患者排泄降低。

【貯藏】密封保存。

【包裝】塑料瓶裝,14片。

【有效期】暫定二年

【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20020047，國(guó)藥準(zhǔn)字H20061284

【生產(chǎn)企業(yè)】福安藥業(yè)集團(tuán)寧波天衡制藥有限公司